Suplementación con L-serina en la neuropatía sensorial hereditaria tipo 1
Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia de la L-serina en sujetos con neuropatía sensorial hereditaria tipo 1
En la neuropatía sensorial y autonómica hereditaria tipo 1 (HSAN1), los investigadores descubrieron recientemente la acumulación de dos esfingolípidos neurotóxicos. Parece que estos lípidos surgen cuando la enzima mutante tiene una afinidad reducida por su sustrato normal preferido L-serina. Los investigadores ahora planean realizar un estudio de dos años de suplementación con L-serina para corregir la bioquímica y la enfermedad neurológica en humanos con HSAN1. En el curso, los investigadores también establecerán correlaciones entre una escala de calificación neurológica existente de neuropatía sensorial y la densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas.
Fuente de financiación - FDA OOPD
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El objetivo del estudio es evaluar la eficacia de la L-serina en sujetos con neuropatía sensorial hereditaria tipo 1 (HSAN1). La neuropatía sensorial y autonómica hereditaria tipo I (HSAN1) es una enfermedad progresiva y debilitante para la que actualmente no existe tratamiento. Los investigadores identificaron recientemente dos nuevas bases desoxiesfingoideas (DSB) que se acumulan en el plasma de pacientes con HSAN1 y ratones HSAN1 transgénicos mutantes. La enfermedad es causada por mutaciones sin sentido en el gen SPTLC1 que codifica una subunidad de la enzima serina palmitoiltransferasa (SPT). En circunstancias normales, la enzima SPT cataliza la reacción de palmitoil-CoA con serina para formar esfinganina. Los dos DSB recientemente identificados, desoxisfinganina y desoximetilesfinganina, surgen de la condensación de palmitoil-CoA con alanina y glicina respectivamente, lo que sugiere que las mutaciones de HSAN1 alteran la selectividad de aminoácidos de SPT. En apoyo de esta hipótesis, los investigadores han demostrado que los niveles de DSB en humanos y ratones pueden reducirse mediante la suplementación con el sustrato normal de la enzima, la serina.
En este estudio cruzado aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, los investigadores inscribirán a 20 participantes de investigación con HSAN1 con 10 sujetos asignados a L-serina (400 mg/kg/d) y 10 asignados a placebo, cada uno de los cuales será tratado durante 12 meses. . Los 10 sujetos asignados al placebo luego se cruzarán a L-serina activa durante los 12 meses restantes. La progresión de HSAN1 se medirá por el cambio en una escala de calificación clínica establecida y medidas de densidad de fibra nerviosa intraepidérmica (IENFD) en biopsia de piel. Los niveles de L-serina se medirán utilizando una muestra de sangre farmacocinética de 24 horas a intervalos de 12 meses. Los investigadores evaluarán el porcentaje de fracasos (disminución clínica de > 1 punto en CMTNS o disminución de > 30 % en IENFD) a intervalos de 6 meses. Independientemente de la puntuación CMTNS, todos los sujetos que toman placebo durante el primer año cambiarán al fármaco activo del estudio en el segundo año.
Después del período de 2 años, a los sujetos se les dará la opción de volver a dar su consentimiento para la extensión de etiqueta abierta. Todos los sujetos que hayan dado su consentimiento serán tratados con L-serina (400 mg/kg/día) durante un año más.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
- Massachusetts General Hospital
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Worcester, Massachusetts, Estados Unidos, 01605
- UMASS medical center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes con HSAN1 con pérdida sensorial importante con úlceras en los pies o dolores punzantes y mutaciones confirmadas en SPTLC1.
- Hombres y mujeres de 18 años o más
- Todos los pacientes podrán dar su consentimiento informado y cumplir con la suplementación dietética oral y las actividades del estudio. El cumplimiento de la suplementación se controlará mediante la medición de los niveles de DSB.
- Los sujetos no deben haber tomado L-serina durante al menos 30 días antes de la aleatorización (los sujetos sin experiencia previa con L-serina están permitidos en el estudio).
- Las mujeres no deben quedar embarazadas durante la duración del estudio y deben estar dispuestas a usar dos terapias anticonceptivas y tener una prueba de embarazo negativa durante el transcurso del estudio.
Criterio de exclusión:
- Cualquier causa de neuropatía que no sea HSAN1 (como diabetes o neuropatía inducida por fármacos), antecedentes médicos de cálculos renales o antecedentes de poliomielitis o radioterapia.
- Mujeres embarazadas, en período de lactancia o que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados; para las mujeres incluidas, se utilizará un método anticonceptivo aceptado durante todo el estudio.
- Uso activo o dependencia de drogas o alcohol que, en opinión del investigador del sitio, interferiría con el cumplimiento de los requisitos del estudio.
- A los pacientes que toman anticoagulantes como warfarina (Coumadin) o heparina no se les realizará una biopsia hasta que hayan retenido el medicamento durante 5 días. Después de la biopsia, reanudarán la dosis de mantenimiento de su medicación.
- Enfermedad grave (que requiere tratamiento sistémico u hospitalización) hasta que el sujeto complete la terapia o esté clínicamente estable con la terapia, en opinión del investigador del sitio, durante al menos 10 días antes del ingreso al estudio.
- La presencia de enfermedad psiquiátrica inestable, deterioro cognitivo o demencia que afectaría la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado, de acuerdo con el juicio de PI, o un historial de abuso activo de sustancias en el año anterior.
- Sujetos que no son ambulatorios.
- Sujetos con diabetes no controlada.
- Los pacientes que no puedan o no quieran dar su consentimiento no se inscribirán en el estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador de placebos: Pastilla de azucar
Brazo de placebo
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400 mg/kg/d divididos TID solo para el año 1.
Otros nombres:
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Comparador activo: L-serina
suplementación de aminoácidos con L-serina
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400 mg/kg/d L-serina o placebo dividido TID para el año 1, luego cruzamiento del brazo de placebo para que todos los pacientes con 400 mg/kg/d L-serine dividido TID para el año 2.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Puntuación de neuropatía de Charcot Marie Tooth
Periodo de tiempo: 48 semanas
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La puntuación de neuropatía de Charcot Marie Tooth (CMTNS) es una evaluación de puntuación compuesta de 0 a 36 puntos que se utiliza para medir la gravedad de la enfermedad en la neuropatía de Charcot Marie Tooth y otras neuropatías sensoriales y motoras.
El CMTNS está compuesto por 9 ítems que evalúan funciones relacionadas con la progresión de la enfermedad.
Estos 9 parámetros incluyen la revisión de los síntomas sensoriales, los síntomas motores (brazos y piernas), la sensibilidad al pinchazo, la vibración, la fuerza de las piernas, la fuerza de los brazos y las pruebas de conducción nerviosa.
Cada elemento se puntúa de 0 a 4; las puntuaciones más bajas representan síntomas menos graves y las puntuaciones más altas representan síntomas más graves. Las puntuaciones de los 9 elementos individuales se suman para proporcionar una medida global de la gravedad de la enfermedad.
Por ejemplo, la puntuación total más baja posible es 0, que representa a un individuo asintomático, y la puntuación más alta posible es 36, que representa a un individuo con progresión grave de la enfermedad.
Hay subpuntuaciones que se pueden evaluar, pero las subpuntuaciones no se utilizaron en este estudio
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48 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas (IENFD)
Periodo de tiempo: 48 semanas
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Recuento de fibras nerviosas por unidad de área en biopsias de piel
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48 semanas
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Prueba de función autónoma (AFT) Puntuación compuesta de gravedad autónoma (CASS)
Periodo de tiempo: 48 semanas
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La prueba de función autónoma (AFT) evalúa la eficacia de su sistema nervioso autónomo que regula funciones importantes como la presión arterial, la frecuencia cardíaca y la respiración.
Los resultados de AFT se cuantifican utilizando la escala compuesta de puntuación de gravedad autonómica (CASS), que es una escala de 0 a 10 que es la suma de tres subpuntuaciones (cardiovagal, adrenérgica y sudomotora).
Cardiovagal se califica de 0 a 3, sudomotor se califica de 0 a 3 y adrenérgico se califica de 0 a 4. Las pruebas incluyen respiración profunda, maniobra de Valsalva, inclinación de la cabeza y una prueba de sudor.
Luego se suman las tres subpuntuaciones.
Este total representa el CASS que clasifica la función autonómica como normal (puntuación total 0), leve (puntuación total 1-3), moderada (puntuación total 4-6) o grave (puntuación total 7-10).
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48 semanas
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Pruebas de conducción nerviosa
Periodo de tiempo: 48 semanas
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Evalúa el funcionamiento de la conducción eléctrica de los nervios motores y sensoriales del cuerpo humano.
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48 semanas
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1-desoxi-esfinganina
Periodo de tiempo: 48 semanas
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Niveles en plasma del lípido desoxiesfingoide 1-desoxi-esfinganina medidos por cromatografía líquida/espectrometría de masas después de hidrolizar los grupos de cabeza N-acilo y O-ligados
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48 semanas
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1-desoxi-esfingosina
Periodo de tiempo: 48 semanas
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Niveles en plasma del lípido desoxiesfingoide 1-desoxi-esfingosina medidos por cromatografía líquida/espectrometría de masas después de hidrolizar los grupos de cabeza N-acilo y O-ligados
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48 semanas
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Colaboradores e Investigadores
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Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Garofalo K, Penno A, Schmidt BP, Lee HJ, Frosch MP, von Eckardstein A, Brown RH, Hornemann T, Eichler FS. Oral L-serine supplementation reduces production of neurotoxic deoxysphingolipids in mice and humans with hereditary sensory autonomic neuropathy type 1. J Clin Invest. 2011 Dec;121(12):4735-45. doi: 10.1172/JCI57549.
- Fridman V, Suriyanarayanan S, Novak P, David W, Macklin EA, McKenna-Yasek D, Walsh K, Aziz-Bose R, Oaklander AL, Brown R, Hornemann T, Eichler F. Randomized trial of l-serine in patients with hereditary sensory and autonomic neuropathy type 1. Neurology. 2019 Jan 22;92(4):e359-e370. doi: 10.1212/WNL.0000000000006811. Epub 2019 Jan 9.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Anomalías congénitas
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades Neuromusculares
- Enfermedades neurodegenerativas
- Trastornos Heredodegenerativos, Sistema Nervioso
- Malformaciones del Sistema Nervioso
- Polineuropatías
- Enfermedades del Sistema Nervioso Periférico
- Neuropatías sensoriales y autonómicas hereditarias
Otros números de identificación del estudio
- FD-R-04127-01
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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