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Supplémentation en L-sérine dans la neuropathie sensorielle héréditaire de type 1

14 août 2018 mis à jour par: Florian Eichler, Massachusetts General Hospital

Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo pour évaluer l'efficacité de la L-sérine chez des sujets atteints de neuropathie sensorielle héréditaire de type 1

Dans la neuropathie sensorielle et autonome héréditaire de type 1 (HSAN1), les chercheurs ont récemment découvert l'accumulation de deux sphingolipides neurotoxiques. Il semble que ces lipides apparaissent lorsque l'enzyme mutante a une affinité réduite pour son substrat préféré normal, la L-sérine. Les chercheurs prévoient maintenant de réaliser une étude de deux ans sur la supplémentation en L-sérine pour corriger la biochimie et la maladie neurologique chez les humains atteints de HSAN1. Au cours du cours, les chercheurs établiront également des corrélations entre une échelle d'évaluation neurologique existante de la neuropathie sensorielle et la densité des fibres nerveuses intraépidermiques.

Source de financement - FDA OOPD

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'objectif de l'étude est d'évaluer l'efficacité de la L-sérine chez des sujets atteints de neuropathie sensorielle héréditaire de type 1 (HSAN1). La neuropathie sensorielle et autonome héréditaire de type I (HSAN1) est une maladie évolutive et débilitante pour laquelle il n'existe actuellement aucun traitement. Les chercheurs ont récemment identifié deux nouvelles bases désoxysphingoïdes (DSB) qui s'accumulent dans le plasma des patients HSAN1 et des souris HSAN1 transgéniques mutantes. La maladie est causée par des mutations faux-sens du gène SPTLC1 codant pour une sous-unité de l'enzyme sérine palmitoyltransférase (SPT). Dans des circonstances normales, l'enzyme SPT catalyse la réaction du palmitoyl-CoA avec la sérine pour former de la sphinganine. Les deux DSB nouvellement identifiés, la désoxysphinganine et la désoxyméthylsphinganine, proviennent de la condensation du palmitoyl-CoA avec l'alanine et la glycine respectivement, ce qui suggère que les mutations HSAN1 modifient la sélectivité des acides aminés du SPT. À l'appui de cette hypothèse, les chercheurs ont montré que les niveaux de DSB chez l'homme et la souris peuvent être abaissés par une supplémentation avec le substrat normal de l'enzyme, la sérine.

Dans cette étude croisée randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, les chercheurs recruteront 20 participants à la recherche atteints de HSAN1 avec 10 sujets assignés à la L-sérine (400 mg/kg/j) et 10 assignés au placebo qui sont chacun traités pendant 12 mois. . Les 10 sujets assignés au placebo seront ensuite passés à la L-sérine active pendant les 12 mois restants. La progression de HSAN1 sera mesurée par le changement d'une échelle d'évaluation clinique établie et des mesures de la densité des fibres nerveuses intraépidermiques (IENFD) sur la biopsie cutanée. Les niveaux de L-sérine seront mesurés à l'aide d'un échantillon de sang pharmacocinétique de 24 heures à des intervalles de 12 mois. Les enquêteurs évalueront le pourcentage d'échecs (baisse clinique de > 1 point sur CMTNS ou > 30 % de baisse sur IENFD) à des intervalles de 6 mois. Quel que soit le score CMTNS, tous les sujets sous placebo la première année passeront au médicament actif à l'étude la deuxième année.

Après la période de 2 ans, les sujets auront la possibilité d'être reconsentés pour l'extension en ouvert. Tous les sujets consentants seront ensuite traités avec de la L-sérine (400 mg/kg/j) pendant une année supplémentaire.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

18

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Worcester, Massachusetts, États-Unis, 01605
        • UMASS Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

16 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Patients HSAN1 présentant une perte sensorielle importante avec des ulcères du pied ou des douleurs lancinantes et des mutations confirmées dans SPTLC1.
  • Hommes et femmes de 18 ans ou plus
  • Tous les patients seront en mesure de fournir un consentement éclairé et de se conformer aux suppléments alimentaires oraux et aux activités de l'étude. Le respect de la supplémentation sera contrôlé par la mesure des niveaux de DSB.
  • Les sujets ne doivent pas avoir pris de L-sérine pendant au moins 30 jours avant la randomisation (les sujets naïfs de L-sérine sont autorisés dans l'étude).
  • Les femmes ne doivent pas tomber enceintes pendant la durée de l'étude et doivent être disposées à utiliser deux thérapies contraceptives et avoir un test de grossesse négatif tout au long de l'étude.

Critère d'exclusion:

  • Toute cause de neuropathie autre que HSAN1 (comme le diabète ou la neuropathie d'origine médicamenteuse), des antécédents médicaux de calculs rénaux ou des antécédents de poliomyélite ou de radiothérapie.
  • Femmes enceintes, allaitantes ou n'utilisant pas de contraception adéquate ; pour les femmes incluses, une méthode de contraception acceptée sera utilisée tout au long de l'étude.
  • Consommation active de drogues ou d'alcool ou dépendance qui, de l'avis de l'investigateur du site, interférerait avec le respect des exigences de l'étude.
  • Les patients prenant des anticoagulants tels que la warfarine (Coumadin) ou l'héparine ne subiront pas de biopsie avant d'avoir conservé le médicament pendant 5 jours. Après la biopsie, ils reprendront la dose d'entretien de leurs médicaments.
  • Maladie grave (nécessitant un traitement systémique et/ou une hospitalisation) jusqu'à ce que le sujet termine le traitement ou soit cliniquement stable sous traitement, de l'avis de l'investigateur du site, pendant au moins 10 jours avant l'entrée dans l'étude.
  • La présence d'une maladie psychiatrique instable, d'une déficience cognitive ou d'une démence qui nuirait à la capacité du sujet à fournir un consentement éclairé, selon le jugement PI, ou des antécédents d'abus de substances actives au cours de l'année précédente.
  • Sujets non ambulatoires.
  • Sujets atteints de diabète non contrôlé.
  • Les patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas donner leur consentement ne seront pas inclus dans l'étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur placebo: Pilule de sucre
Bras placebo
Médicament: placebo
400 mg/kg/j divisé TID pour l'année 1 uniquement.
Autres noms:
  • pilule de sucre
Comparateur actif: L-sérine
supplémentation en acides aminés avec L-sérine
Médicament: L-sérine
400 mg/kg/j de L-sérine ou un placebo divisé TID pendant l'année 1, puis croisement du bras placebo de sorte que tous les patients recevant 400 mg/kg/j de L-sérine ont divisé TID pendant l'année 2.
Autres noms:
  • supplémentation en acides aminés avec L-sérine

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Score de neuropathie Charcot Marie Tooth
Délai: 48 semaines
Le score de neuropathie de Charcot Marie Tooth (CMTNS) est une évaluation de notation composite de 0 à 36 points qui est utilisée pour mesurer la gravité de la maladie dans la neuropathie de Charcot Marie Tooth et d'autres neuropathies sensorielles et motrices. Le CMTNS est composé de 9 items qui évaluent les fonctions liées à la progression de la maladie. Ces 9 paramètres comprennent l'examen des symptômes sensoriels, les symptômes moteurs (bras et jambes), la sensibilité aux piqûres d'épingle, les vibrations, la force des jambes, la force des bras et les tests de conduction nerveuse. Chaque élément est noté de 0 à 4, les scores les plus faibles représentant les symptômes les moins graves et les scores les plus élevés représentant les symptômes les plus graves. Les 9 scores des éléments individuels sont ensuite totalisés pour fournir une mesure globale de la gravité de la maladie. Par exemple, le score total le plus bas possible est 0, ce qui représente un individu asymptomatique et le score le plus élevé possible est un 36, qui représente un individu avec une progression sévère de la maladie. Il existe des sous-scores qui peuvent être évalués, mais les sous-scores n'ont pas été utilisés dans cette étude
48 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Densité des fibres nerveuses intraépidermiques (IENFD)
Délai: 48 semaines
Nombre de fibres nerveuses par unité de surface dans les biopsies cutanées
48 semaines
Test de fonction autonome (AFT) Score composite de gravité autonome (CASS)
Délai: 48 semaines
Le test de fonction autonome (AFT) teste l'efficacité de votre système nerveux autonome qui régule des fonctions importantes telles que la pression artérielle, la fréquence cardiaque et la respiration. Les résultats de l'AFT sont quantifiés à l'aide de l'échelle composite de score de gravité autonome (CASS) qui est une échelle de 0 à 10 qui est la somme de trois sous-scores (cardiovagal, adrénergique et sudomoteur). Cardiovagal est noté de 0 à 3, sudomoteur est noté de 0 à 3 et adrénergique est noté de 0 à 4. Les tests comprennent la respiration profonde, la manœuvre de Valsalva, l'inclinaison tête haute et un test de la sueur. Les trois sous-scores sont ensuite additionnés. Ce total représente le CASS qui classe la fonction autonome en fonctionnement normal (score total 0), léger (score total 1-3), modéré (score total 4-6) ou sévère (score total 7-10).
48 semaines
Test de conduction nerveuse
Délai: 48 semaines
Évalue le fonctionnement de la conduction électrique des nerfs moteurs et sensoriels du corps humain.
48 semaines
1-désoxy-sphinganine
Délai: 48 semaines
Niveaux plasmatiques du lipide désoxysphingoïde 1-désoxy-sphinganine mesurés par chromatographie liquide/spectrométrie de masse après hydrolyse des groupes de tête N-acyle et O-liés
48 semaines
1-désoxy-sphingosine
Délai: 48 semaines
Niveaux plasmatiques du lipide désoxysphingoïde 1-désoxy-sphingosine mesurés par chromatographie liquide/spectrométrie de masse après hydrolyse des groupes de tête N-acyle et O-liés
48 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Massachusetts General Hospital

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 septembre 2013

Achèvement primaire (Réel)

1 mai 2016

Achèvement de l'étude (Réel)

1 juillet 2017

Dates d'inscription aux études

Première soumission

19 septembre 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

20 novembre 2012

Première publication (Estimation)

27 novembre 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

12 septembre 2018

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

14 août 2018

Dernière vérification

1 août 2018

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • FD-R-04127-01

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Indécis

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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