Terapeutická hypotermie pro těžkou akutní pankreatitidu

Východiska: Akutní pankreatitida je charakterizována vysokou mortalitou (10–15 %) a pozoruhodně nepředvídatelným klinickým průběhem. Přibližně 50 % úmrtí u akutní pankreatitidy nastává časně – během prvních 14 dnů – a časnou úmrtnost lze připsat následkům syndromu těžké systémové zánětlivé reakce (SIRS), který je spojen se syndromem multiorgánové dysfunkce (MODS), který může eskalovat. k selhání ledvin, respiračnímu selhání a smrti. Významné zlepšení úmrtnosti na akutní pankreatitidu bude vyžadovat inovativní přístupy k potlačení časného selhání orgánů. Série destruktivních buněčných procesů začíná během několika minut po počátečním poškození pankreatu a následná zánětlivá kaskáda je spojena s následky onemocnění, včetně edému, ischemie a nekrózy tkáně. Ukázalo se, že včasné intervence ke snížení zánětu během prvních 36 hodin mají významný vliv na minimalizaci progresivní orgánové dysfunkce.

Hypotermie se klinicky používá k boji proti buněčnému poškození a systémovým reakcím po ischemii-reperfuzi a je studována jako mechanismus akutní zánětlivé inhibice v procesech zahrnujících kardiogenní šok, poškození plic, lokální poškození střev a reperfuzní poškození plic, jater a endotel. V četných studiích byly pozorovány účinné imunomodulace včetně redukce prozánětlivých cytokinů (TNF-α, IL-6), stimulace protizánětlivých cytokinů (IL-10), inhibice proapoptotické JNK signalizace, redukce systémového oxidačního stresu a inhibice neutrofilů, monocytů a makrofágů odvozených od monocytů. Nejvýraznější je, že v caeruleinovém modelu myší akutní pankreatitidy bylo prokázáno, že terapeutická hypotermie snižuje sérový IL-1, IL-6 a TNF-α, zvyšuje sérový IL-10, snižuje sérovou amylázu a lipázu, snižuje histologický stupeň poškození pankreatu ve srovnání s normotermickými myšmi a významný přínos pro přežití. Ačkoli se terapeutická hypotermie aktivně používá při léčbě traumatického poranění mozku, novorozenecké asfyxie, poranění míchy a srdeční zástavy, nebyly dosud provedeny žádné studie o její aplikaci u akutní pankreatitidy.

Hypotéza: Pacienti léčení terapeutickou hypotermií (32-34°C) utrpí snížené orgánově specifické poškození při akutní pankreatitidě.

Návrh: V pilotní klinické studii fáze IIa budeme zkoumat účinky terapeutické hypotermie na orgánově specifické výsledky během časné fáze akutní pankreatitidy. Přijmeme pět pacientů ve věku 18 až 80 let, kteří dostávají lékařsky nezbytnou podporu ventilátoru pod monitorováním na JIP s teplotami jádra ≥36 °C a těžkou akutní pankreatitidou definovanou buď jako Ransonovo skóre ≥7, CT indikující ≥50% pankreatickou nekrózu, nebo významnou zhoršení klinického stavu včetně dysfunkce dvou nebo více orgánových systémů (definováno ACCP/SCCM Organ Failure Guidelines, Chest 2009). Všichni pacienti dostanou současnou standardní léčbu těžké akutní pankreatitidy a standardizovaný protokol pro aplikaci terapeutické hypotermie a zahřívání. Našimi primárními cílovými parametry jsou orgánově specifická kardiovaskulární, respirační, hematologická, renální a metabolická dysfunkce měřená po 28 dnech. Skóre logistické dysfunkce orgánů (LOD) bude porovnáno před a po terapeutické hypotermii, přičemž se stanoví změny LOD 4. den oproti 1. dni. Sekundární koncové body zahrnují D-dimer, IL-6, C-reaktivní protein, skóre APACHE II v den 1 a den 4, délku pobytu v hospitalizaci a na JIP, infekci, mortalitu a vedlejší účinky spojené s hypotermií včetně srdeční arytmie, elektrolytů nerovnováha, hyperglykémie, velké krvácení a akutní pankreatitida. Věříme, že taková studie poskytne předběžné odpovědi na naše hlavní výzkumné otázky: snižuje terapeutická hypotermie morbiditu hodnocenou na základě orgánově specifických výsledků, zmírňuje terapeutická hypotermie prudký nárůst zánětu pozorovaný u těžké akutní pankreatitidy a zkracuje terapeutická hypotermie klinický průběh u těchto pacientů.