Hypothermie thérapeutique pour pancréatite aiguë sévère

Contexte : La pancréatite aiguë est caractérisée par un taux de mortalité élevé (10 % à 15 %) et une évolution clinique remarquablement imprévisible. Environ 50 % des décès dus à une pancréatite aiguë surviennent au début - dans les 14 premiers jours - et la mortalité précoce est attribuable aux séquelles d'un syndrome de réponse inflammatoire systémique sévère (SIRS), qui est associé à un syndrome de dysfonctionnement multi-organique (MODS) qui peut s'aggraver à l'insuffisance rénale, à l'insuffisance respiratoire et à la mort. Des améliorations significatives de la mortalité due à la pancréatite aiguë exigeront des approches innovantes pour contrer la défaillance précoce des organes. Une série de processus cellulaires destructeurs commence quelques minutes après la lésion pancréatique initiale, et la cascade inflammatoire qui s'ensuit est aggravée par les séquelles de la maladie, notamment l'œdème, l'ischémie et la nécrose tissulaire. Il a été démontré que les interventions précoces visant à réduire l'inflammation au cours des 36 premières heures ont des effets significatifs sur la minimisation du dysfonctionnement progressif des organes.

L'hypothermie est cliniquement utilisée pour combattre les lésions cellulaires et les réponses systémiques après une ischémie-reperfusion, et a été étudiée comme un mécanisme d'inhibition inflammatoire aiguë dans des processus tels que le choc cardiogénique, les lésions pulmonaires, les lésions intestinales locales et les lésions de reperfusion des poumons, du foie et endothélium. Dans de nombreuses études, des immunomodulations efficaces ont été observées, y compris la réduction des cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-6), la stimulation des cytokines anti-inflammatoires (IL-10), l'inhibition de la signalisation JNK pro-apoptotique, la réduction des effets oxydatifs systémiques le stress et l'inhibition des neutrophiles, des monocytes et des macrophages dérivés des monocytes. Plus particulièrement, dans le modèle de la céruléine de pancréatite aiguë murine, il a été démontré que l'hypothermie thérapeutique réduit l'IL-1, l'IL-6 et le TNF-α sériques, augmente l'IL-10 sérique, diminue l'amylase et la lipase sériques, abaisse le grade histologique de lésion pancréatique par rapport aux souris normothermiques et avantage de survie significatif. Bien que l'hypothermie thérapeutique soit activement utilisée dans le traitement des lésions cérébrales traumatiques, de l'asphyxie néonatale, des lésions de la moelle épinière et de l'arrêt cardiaque, aucune étude n'a encore été réalisée sur son application à la pancréatite aiguë.

Hypothèse : Les patients traités par hypothermie thérapeutique (32-34 °C) subiront une réduction des lésions spécifiques à un organe dans la pancréatite aiguë.

Proposition : Dans un essai clinique pilote de phase IIa, nous examinerons les effets de l'hypothermie thérapeutique sur les résultats spécifiques aux organes au cours du stade précoce de la pancréatite aiguë. Nous recruterons cinq patients âgés de 18 à 80 ans recevant une assistance respiratoire médicalement nécessaire sous surveillance en soins intensifs avec des températures centrales ≥ 36 °C et une pancréatite aiguë sévère définie comme un score de Ranson ≥ 7, un CT indiquant ≥ 50 % de nécrose pancréatique ou une détérioration de l'état clinique, y compris le dysfonctionnement d'au moins deux systèmes d'organes (définis par ACCP/SCCM Organ Failure Guidelines, Chest 2009). Tous les patients recevront une prise en charge standard actuelle pour la pancréatite aiguë sévère et un protocole standardisé pour l'application de l'hypothermie thérapeutique et du réchauffement. Nos principaux critères d'évaluation sont les dysfonctionnements cardiovasculaires, respiratoires, hématologiques, rénaux et métaboliques spécifiques aux organes, mesurés à 28 jours. Les scores de dysfonctionnement des organes logistiques (LOD) seront comparés avant et après l'hypothermie thérapeutique, établissant les changements du jour 4 par rapport au jour 1 de la LOD. Les critères d'évaluation secondaires comprennent les D-dimères, l'IL-6, la protéine C-réactive, les scores APACHE II au jour 1 et au jour 4, la durée du séjour des patients hospitalisés et des soins intensifs, l'infection, la mortalité et les effets secondaires associés à l'hypothermie, y compris l'arythmie cardiaque, l'électrolyte déséquilibre, hyperglycémie, hémorragie majeure et pancréatite aiguë. Nous pensons qu'une telle étude fournira des réponses préliminaires à nos principales questions de recherche : l'hypothermie thérapeutique réduit-elle la morbidité telle qu'évaluée par les résultats spécifiques à un organe, l'hypothermie thérapeutique atténue-t-elle la forte augmentation de l'inflammation observée dans la pancréatite aiguë sévère, et l'hypothermie thérapeutique raccourcit-elle la durée de vie ? évolution clinique de ces patients.