Hipotermia Terapêutica para Pancreatite Aguda Grave

Introdução: A pancreatite aguda é caracterizada por uma alta taxa de mortalidade (10%-15%) e um curso clínico notavelmente imprevisível. Aproximadamente 50% das mortes na pancreatite aguda ocorrem precocemente - nos primeiros 14 dias - e a mortalidade precoce é atribuível a sequelas de uma síndrome de resposta inflamatória sistêmica grave (SIRS), que está associada à síndrome de disfunção de múltiplos órgãos (MODS) que pode aumentar insuficiência renal, insuficiência respiratória e morte. Melhorias significativas na mortalidade por pancreatite aguda exigirão abordagens inovadoras para neutralizar a falência precoce de órgãos. Uma série de processos celulares destrutivos começa minutos após a lesão pancreática inicial, e a cascata inflamatória resultante é composta por sequelas da doença, incluindo edema, isquemia e necrose tecidual. Intervenções precoces para reduzir a inflamação nas primeiras 36 horas demonstraram ter efeitos significativos na minimização da disfunção orgânica progressiva.

A hipotermia é empregada clinicamente para combater lesões celulares e respostas sistêmicas após isquemia-reperfusão, e tem sido estudada como um mecanismo de inibição inflamatória aguda em processos como choque cardiogênico, lesão pulmonar, lesão intestinal local e lesões de reperfusão no pulmão, fígado e endotélio. Em numerosos estudos, foram observadas imunomodulações eficazes, incluindo redução de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-6), estimulação de citocinas anti-inflamatórias (IL-10), inibição da sinalização pró-apoptótica de JNK, redução de estresse e inibição de neutrófilos, monócitos e macrófagos derivados de monócitos. Mais saliente, no modelo de ceruleína de pancreatite aguda murina, a hipotermia terapêutica demonstrou reduzir IL-1, IL-6 e TNF-α séricos, aumentar IL-10 sérico, diminuir amilase sérica e lipase, diminuir o grau histológico de lesão pancreática em comparação com camundongos normotérmicos e benefício significativo na sobrevida. Embora a hipotermia terapêutica seja ativamente empregada no tratamento de traumatismo cranioencefálico, asfixia neonatal, lesão medular e parada cardíaca, ainda não foram feitos estudos sobre sua aplicação na pancreatite aguda.

Hipótese: Os pacientes tratados com hipotermia terapêutica (32-34°C) manterão menor lesão órgão-específica na pancreatite aguda.

Proposta: Em um ensaio clínico piloto de Fase IIa, examinaremos os efeitos da hipotermia terapêutica em resultados órgão-específicos durante o estágio inicial da pancreatite aguda. Recrutaremos cinco pacientes com idades entre 18 e 80 anos recebendo suporte ventilatório clinicamente necessário sob monitoramento de UTI com temperaturas centrais ≥36°C e pancreatite aguda grave definida como um escore de Ranson ≥7, uma TC indicando ≥50% de necrose pancreática ou uma necrose pancreática significativa deterioração do estado clínico, incluindo disfunção de dois ou mais sistemas de órgãos (definido pelas Diretrizes de Falha de Órgãos ACCP/SCCM, Chest 2009). Todos os pacientes receberão tratamento padrão atual para pancreatite aguda grave e um protocolo padronizado para aplicação de hipotermia terapêutica e reaquecimento. Nossos endpoints primários são disfunções cardiovasculares, respiratórias, hematológicas, renais e metabólicas específicas de órgãos medidos em 28 dias. Os escores de disfunção de órgãos logísticos (LOD) serão comparados antes e depois da hipotermia terapêutica, estabelecendo alterações no LOD do dia 4 versus dia 1. Os endpoints secundários incluem dímero D, IL-6, proteína C reativa, pontuações APACHE II no dia 1 e no dia 4, tempo de internação e internação na UTI, infecção, mortalidade e efeitos colaterais associados à hipotermia, incluindo arritmia cardíaca, eletrólitos desequilíbrio, hiperglicemia, sangramento importante e pancreatite aguda. Acreditamos que tal estudo fornecerá respostas preliminares às nossas principais questões de pesquisa: a hipotermia terapêutica reduz a morbidade avaliada por resultados específicos do órgão, a hipotermia terapêutica atenua o aumento acentuado da inflamação observada na pancreatite aguda grave e a hipotermia terapêutica encurta o evolução clínica desses pacientes.