Terapeutisk hypotermi til svær akut pancreatitis

Baggrund: Akut pancreatitis er karakteriseret ved en høj dødelighed (10%-15%) og et bemærkelsesværdigt uforudsigeligt klinisk forløb. Cirka 50 % af dødsfaldene i akut pancreatitis opstår tidligt - inden for de første 14 dage - og tidlig dødelighed kan tilskrives følgesygdomme af et alvorligt systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS), som er forbundet med multiorgan dysfunktionssyndrom (MODS), der kan eskalere til nyresvigt, respirationssvigt og død. Betydelige forbedringer i dødeligheden af ​​akut pancreatitis vil kræve innovative tilgange til at modvirke tidlig organsvigt. En række destruktive cellulære processer begynder inden for få minutter efter indledende pancreasskade, og den efterfølgende inflammatoriske kaskade forstærkes af sygdomsfølger, herunder ødem, iskæmi og vævsnekrose. Tidlige indgreb for at reducere betændelse inden for de første 36 timer har vist sig at have betydelige effekter med hensyn til at minimere progressiv organdysfunktion.

Hypotermi er klinisk anvendt til at bekæmpe cellulær skade og systemiske reaktioner efter iskæmi-reperfusion og er blevet undersøgt som en mekanisme for akut inflammatorisk hæmning i processer, herunder kardiogent shock, lungeskade, lokal tarmskade og reperfusionsskader i lunge, lever og endotel. I adskillige undersøgelser er effektive immunmodulationer blevet observeret, herunder reduktion af pro-inflammatoriske cytokiner (TNF-α, IL-6), stimulering af anti-inflammatoriske cytokiner (IL-10), hæmning af pro-apoptotisk JNK-signalering, reduktion af systemisk oxidativ stress og hæmning af neutrofiler, monocytter og monocyt-afledte makrofager. Mest iøjnefaldende, i caerulein-modellen af ​​murin akut pancreatitis, har terapeutisk hypotermi vist sig at reducere serum IL-1, IL-6 og TNF-α, øget serum IL-10, reducere serum amylase og lipase, sænke den histologiske grad af bugspytkirtelskade sammenlignet med normotermiske mus og betydelig overlevelsesfordel. Selvom terapeutisk hypotermi er aktivt anvendt i behandlingen af ​​traumatisk hjerneskade, neonatal asfyksi, rygmarvsskade og hjertestop, er der endnu ikke lavet undersøgelser af dets anvendelse på akut pancreatitis.

Hypotese: Patienter behandlet med terapeutisk hypotermi (32-34°C) vil få reduceret organspecifik skade ved akut pancreatitis.

Forslag: I et klinisk fase IIa pilotforsøg vil vi undersøge virkningerne af terapeutisk hypotermi på organspecifikke resultater i det tidlige stadie af akut pancreatitis. Vi vil rekruttere fem patienter i alderen 18 til 80, der modtager medicinsk nødvendig respiratorstøtte under ICU-monitorering med kernetemperaturer ≥36°C og svær akut pancreatitis defineret som enten en Ranson Score ≥7, en CT, der indikerer ≥50 % pancreas nekrose eller en signifikant pancreas nekrose. forringelse af klinisk status inklusive dysfunktion af to eller flere organsystemer (defineret af ACCP/SCCM Organ Failure Guidelines, Chest 2009). Alle patienter vil modtage den nuværende standardbehandling for svær akut pancreatitis og en standardiseret protokol for anvendelse af terapeutisk hypotermi og genopvarmning. Vores primære endepunkter er organspecifik kardiovaskulær, respiratorisk, hæmatologisk, nyre- og metabolisk dysfunktion målt efter 28 dage. Logistic Organ Dysfunction Scores (LOD) vil blive sammenlignet før og efter terapeutisk hypotermi, hvorved der etableres dag 4 versus dag 1 ændringer i LOD. Sekundære endepunkter inkluderer D-dimer, IL-6, C-reaktivt protein, APACHE II-score på dag 1 og dag 4, indlæggelses- og intensivafdelingens varighed, infektion, dødelighed og hypotermi-associerede bivirkninger, herunder hjertearytmi, elektrolyt ubalance, hyperglykæmi, større blødninger og akut pancreatitis. Vi mener, at en sådan undersøgelse vil give foreløbige svar på vores vigtigste forskningsspørgsmål: reducerer terapeutisk hypotermi sygeligheden vurderet ud fra organspecifikke resultater, dæmper terapeutisk hypotermi den stejle stigning i inflammation observeret ved alvorlig akut pancreatitis, og forkorter terapeutisk hypotermi klinisk forløb for disse patienter.