Terapeutisk hypotermi för svår akut pankreatit

Bakgrund: Akut pankreatit kännetecknas av en hög dödlighet (10%-15%) och ett anmärkningsvärt oförutsägbart kliniskt förlopp. Ungefär 50 % av dödsfallen i akut pankreatit inträffar tidigt - inom de första 14 dagarna - och tidig dödlighet kan tillskrivas följdsjukdomar av ett allvarligt systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom (SIRS), som är associerat med multi-organ dysfunction syndrome (MODS) som kan eskalera till njursvikt, andningssvikt och död. Betydande förbättringar av dödligheten i akut pankreatit kommer att kräva innovativa metoder för att motverka tidig organsvikt. En serie destruktiva cellulära processer börjar inom några minuter efter initial pankreasskada, och den efterföljande inflammatoriska kaskaden förvärras av sjukdomsföljder inklusive ödem, ischemi och vävnadsnekros. Tidiga ingrepp för att minska inflammation inom de första 36 timmarna har visat sig ha betydande effekter för att minimera progressiv organdysfunktion.

Hypotermi används kliniskt för att bekämpa cellulär skada och systemiska svar efter ischemi-reperfusion, och har studerats som en mekanism för akut inflammatorisk hämning i processer inklusive kardiogen chock, lungskada, lokal tarmskada och reperfusionsskador på lunga, lever och endotel. I ett flertal studier har effektiva immunmoduleringar observerats inklusive minskning av pro-inflammatoriska cytokiner (TNF-α, IL-6), stimulering av antiinflammatoriska cytokiner (IL-10), hämning av pro-apoptotisk JNK-signalering, minskning av systemisk oxidativ stress och hämning av neutrofiler, monocyter och monocythärledda makrofager. Mest framträdande, i caeruleinmodellen av murin akut pankreatit, har terapeutisk hypotermi visat sig minska serum IL-1, IL-6 och TNF-α, ökat serum IL-10, minska serumamylas och lipas, sänka den histologiska graden av pankreasskada jämfört med normotermiska möss och betydande överlevnadsfördelar. Även om terapeutisk hypotermi aktivt används vid behandling av traumatisk hjärnskada, neonatal asfyxi, ryggmärgsskada och hjärtstillestånd, har inga studier ännu gjorts av dess tillämpning på akut pankreatit.

Hypotes: Patienter som behandlas med terapeutisk hypotermi (32-34°C) kommer att få minskad organspecifik skada vid akut pankreatit.

Förslag: I en klinisk pilotstudie i fas IIa kommer vi att undersöka effekterna av terapeutisk hypotermi på organspecifika utfall under det tidiga skedet av akut pankreatit. Vi kommer att rekrytera fem patienter i åldrarna 18 till 80 som får medicinskt nödvändig respiratorstöd under ICU-övervakning med kärntemperaturer ≥36°C och svår akut pankreatit definierad som antingen en Ranson Score ≥7, en CT som indikerar ≥50 % pankreasnekros, eller en signifikant pankreatisk nekros. försämring av klinisk status inklusive dysfunktion av två eller flera organsystem (definierad av ACCP/SCCM Organ Failure Guidelines, Chest 2009). Alla patienter kommer att få aktuell standardbehandling för svår akut pankreatit och ett standardiserat protokoll för tillämpning av terapeutisk hypotermi och återuppvärmning. Våra primära effektmått är organspecifika kardiovaskulära, respiratoriska, hematologiska, njur- och metabola dysfunktioner mätt efter 28 dagar. Logistic Organ Dysfunction Scores (LOD) kommer att jämföras före och efter terapeutisk hypotermi, och fastställa dag 4 kontra dag 1 förändringar i LOD. Sekundära effektmått inkluderar D-dimer, IL-6, C-reaktivt protein, APACHE II-poäng på dag 1 och dag 4, vårdtiden på slutenvård och intensivvårdsavdelning, infektion, dödlighet och hypotermirelaterade biverkningar inklusive hjärtarytmi, elektrolyt obalans, hyperglykemi, större blödningar och akut pankreatit. Vi tror att en sådan studie kommer att ge preliminära svar på våra huvudsakliga forskningsfrågor: minskar terapeutisk hypotermi sjukligheten enligt organspecifika resultat, dämpar terapeutisk hypotermi den kraftiga ökningen av inflammation som observeras vid svår akut pankreatit, och förkortar terapeutisk hypotermi kliniskt förlopp för dessa patienter.