Therapeutische Hypothermie bei schwerer akuter Pankreatitis

Hintergrund: Die akute Pankreatitis ist durch eine hohe Sterblichkeitsrate (10–15 %) und einen bemerkenswert unberechenbaren klinischen Verlauf gekennzeichnet. Ungefähr 50 % der Todesfälle bei akuter Pankreatitis treten früh auf – innerhalb der ersten 14 Tage – und die frühe Mortalität ist auf die Folgen eines schweren systemischen Entzündungsreaktionssyndroms (SIRS) zurückzuführen, das mit einem Multiorgandysfunktionssyndrom (MODS) einhergeht, das eskalieren kann zu Nierenversagen, Atemstillstand und Tod. Signifikante Verbesserungen bei der Sterblichkeit bei akuter Pankreatitis erfordern innovative Ansätze, um einem frühen Organversagen entgegenzuwirken. Eine Reihe zerstörerischer zellulärer Prozesse beginnt innerhalb von Minuten nach der anfänglichen Pankreasverletzung, und die darauf folgende Entzündungskaskade wird durch Krankheitsfolgeerscheinungen wie Ödeme, Ischämie und Gewebenekrose verschlimmert. Es hat sich gezeigt, dass frühe Interventionen zur Verringerung der Entzündung innerhalb der ersten 36 Stunden signifikante Auswirkungen auf die Minimierung der fortschreitenden Organfunktionsstörung haben.

Hypothermie wird klinisch eingesetzt, um zelluläre Verletzungen und systemische Reaktionen nach Ischämie-Reperfusion zu bekämpfen, und wurde als Mechanismus der akuten Entzündungshemmung bei Prozessen untersucht, einschließlich kardiogenem Schock, Lungenverletzung, lokaler Darmverletzung und Reperfusionsverletzungen der Lunge, Leber und Endothel. In zahlreichen Studien wurden wirksame Immunmodulationen beobachtet, darunter die Reduktion von entzündungsfördernden Zytokinen (TNF-α, IL-6), die Stimulierung von entzündungshemmenden Zytokinen (IL-10), die Hemmung der pro-apoptotischen JNK-Signalübertragung, die Verringerung von systemischen Oxidantien Stress und Hemmung von Neutrophilen, Monozyten und von Monozyten stammenden Makrophagen. Am hervorstechendsten ist, dass im Caerulein-Modell der akuten Maus-Pankreatitis gezeigt wurde, dass therapeutische Hypothermie Serum-IL-1, IL-6 und TNF-α reduziert, Serum-IL-10 erhöht, Serum-Amylase und -Lipase verringert, den histologischen Grad von verringert Pankreasverletzung im Vergleich zu normothermischen Mäusen und signifikanter Überlebensvorteil. Obwohl therapeutische Hypothermie aktiv bei der Behandlung von traumatischer Hirnverletzung, Asphyxie bei Neugeborenen, Rückenmarksverletzung und Herzstillstand eingesetzt wird, wurden noch keine Studien über ihre Anwendung bei akuter Pankreatitis durchgeführt.

Hypothese: Patienten, die mit therapeutischer Hypothermie (32–34 °C) behandelt werden, werden bei akuter Pankreatitis weniger organspezifische Schäden erleiden.

Vorschlag: In einer klinischen Pilotstudie der Phase IIa werden wir die Auswirkungen einer therapeutischen Hypothermie auf organspezifische Ergebnisse im Frühstadium einer akuten Pankreatitis untersuchen. Wir werden fünf Patienten im Alter von 18 bis 80 Jahren rekrutieren, die medizinisch erforderliche Beatmungsunterstützung unter Überwachung auf der Intensivstation mit Kerntemperaturen von ≥ 36 ° C und schwerer akuter Pankreatitis erhalten, die entweder als Ranson-Score ≥ 7, als CT mit ≥ 50 % Pankreasnekrose oder als signifikant definiert ist Verschlechterung des klinischen Zustands, einschließlich Funktionsstörung von zwei oder mehr Organsystemen (definiert durch ACCP/SCCM Organ Failure Guidelines, Chest 2009). Alle Patienten erhalten ein aktuelles Standardmanagement für schwere akute Pankreatitis und ein standardisiertes Protokoll für die Anwendung von therapeutischer Hypothermie und Wiedererwärmung. Unsere primären Endpunkte sind organspezifische kardiovaskuläre, respiratorische, hämatologische, renale und metabolische Dysfunktionen, gemessen nach 28 Tagen. Logistische Organdysfunktions-Scores (LOD) werden vor und nach therapeutischer Hypothermie verglichen, wobei Änderungen der LOD von Tag 4 im Vergleich zu Tag 1 festgestellt werden. Zu den sekundären Endpunkten gehören D-Dimer, IL-6, C-reaktives Protein, APACHE-II-Scores an Tag 1 und Tag 4, Dauer des stationären und intensivmedizinischen Aufenthalts, Infektionen, Mortalität und Hypothermie-assoziierte Nebenwirkungen, einschließlich Herzrhythmusstörungen, Elektrolyte Ungleichgewicht, Hyperglykämie, schwere Blutungen und akute Pankreatitis. Wir glauben, dass eine solche Studie vorläufige Antworten auf unsere Hauptforschungsfragen liefern wird: Verringert therapeutische Hypothermie die Morbidität gemessen an organspezifischen Endpunkten, dämpft therapeutische Hypothermie den steilen Anstieg der Entzündung, der bei schwerer akuter Pankreatitis beobachtet wird, und verkürzt therapeutische Hypothermie die klinischen Verlauf für diese Patienten.