Hipotermia terapeutyczna w ciężkim ostrym zapaleniu trzustki

Wstęp: Ostre zapalenie trzustki charakteryzuje się dużą śmiertelnością (10-15%) oraz niezwykle nieprzewidywalnym przebiegiem klinicznym. Około 50% zgonów w ostrym zapaleniu trzustki ma miejsce wcześnie, w ciągu pierwszych 14 dni, a wczesną śmiertelność można przypisać następstwom zespołu ciężkiej ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS), który jest związany z zespołem dysfunkcji wielonarządowej (MODS), który może się nasilać do niewydolności nerek, niewydolności oddechowej i śmierci. Znacząca poprawa śmiertelności z powodu ostrego zapalenia trzustki będzie wymagać innowacyjnych metod przeciwdziałania wczesnej niewydolności narządów. Szereg destrukcyjnych procesów komórkowych rozpoczyna się w ciągu kilku minut od początkowego uszkodzenia trzustki, a wynikająca z tego kaskada zapalna jest potęgowana przez następstwa choroby, w tym obrzęk, niedokrwienie i martwicę tkanek. Wykazano, że wczesne interwencje mające na celu zmniejszenie stanu zapalnego w ciągu pierwszych 36 godzin mają znaczący wpływ na minimalizację postępującej dysfunkcji narządów.

Hipotermię stosuje się klinicznie do zwalczania uszkodzeń komórkowych i reakcji ogólnoustrojowych po niedokrwieniu-reperfuzji i jest ona badana jako mechanizm ostrego hamowania stanu zapalnego w procesach obejmujących wstrząs kardiogenny, uszkodzenie płuc, miejscowe uszkodzenie jelit i uszkodzenia reperfuzyjne płuc, wątroby i śródbłonek. W licznych badaniach zaobserwowano skuteczne immunomodulacje, w tym redukcję cytokin prozapalnych (TNF-α, IL-6), stymulację cytokin przeciwzapalnych (IL-10), hamowanie proapoptotycznej sygnalizacji JNK, zmniejszenie ogólnoustrojowych procesów oksydacyjnych stres i hamowanie neutrofili, monocytów i makrofagów pochodzących z monocytów. Co najważniejsze, w caeruleinowym modelu mysiego ostrego zapalenia trzustki wykazano, że hipotermia terapeutyczna zmniejsza poziom IL-1, IL-6 i TNF-α w surowicy, zwiększa poziom IL-10 w surowicy, zmniejsza aktywność amylazy i lipazy w surowicy, obniża stopień histologiczny uszkodzenie trzustki w porównaniu z myszami normotermicznymi i znaczna korzyść w zakresie przeżycia. Chociaż hipotermia terapeutyczna jest aktywnie wykorzystywana w leczeniu urazowego uszkodzenia mózgu, zamartwicy noworodków, urazu rdzenia kręgowego i zatrzymania krążenia, nie przeprowadzono jeszcze badań dotyczących jej zastosowania w ostrym zapaleniu trzustki.

Hipoteza: Pacjenci leczeni hipotermią terapeutyczną (32-34°C) doznają zmniejszonego uszkodzenia narządu w ostrym zapaleniu trzustki.

Propozycja: W pilotażowym badaniu klinicznym fazy IIa zbadamy wpływ terapeutycznej hipotermii na wyniki dotyczące poszczególnych narządów we wczesnym stadium ostrego zapalenia trzustki. Zrekrutujemy pięciu pacjentów w wieku od 18 do 80 lat otrzymujących niezbędne medycznie wsparcie respiratora pod nadzorem OIOM z temperaturą rdzenia ≥36°C i ciężkim ostrym zapaleniem trzustki zdefiniowanym jako Ranson Score ≥7, TK wskazujący na ≥50% martwicę trzustki lub znaczną pogorszenie stanu klinicznego, w tym dysfunkcja dwóch lub więcej układów narządów (zdefiniowane przez ACCP/SCCM Organ Failure Guidelines, Chest 2009). Wszyscy pacjenci otrzymają aktualne standardowe postępowanie w ciężkim ostrym zapaleniu trzustki oraz wystandaryzowany protokół stosowania terapeutycznej hipotermii i ogrzewania. Naszymi głównymi punktami końcowymi były specyficzne dla narządu dysfunkcje sercowo-naczyniowe, oddechowe, hematologiczne, nerkowe i metaboliczne mierzone po 28 dniach. Wyniki dysfunkcji narządów logistycznych (LOD) zostaną porównane przed i po hipotermii terapeutycznej, ustalając zmiany LOD dnia 4 i dnia 1. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują D-dimer, IL-6, białko C-reaktywne, wyniki APACHE II w 1. i 4. dniu, długość pobytu w szpitalu i na OIOM-ie, zakażenie, śmiertelność i działania niepożądane związane z hipotermią, w tym zaburzenia rytmu serca, zaburzenia elektrolitowe zaburzenia równowagi, hiperglikemia, poważne krwawienia i ostre zapalenie trzustki. Wierzymy, że takie badanie dostarczy wstępnych odpowiedzi na nasze główne pytania badawcze: czy hipotermia terapeutyczna zmniejsza chorobowość ocenianą na podstawie wyników narządowych, czy hipotermia terapeutyczna łagodzi gwałtowny wzrost stanu zapalnego obserwowany w ciężkim ostrym zapaleniu trzustki i czy hipotermia terapeutyczna skraca kurs kliniczny dla tych pacjentów.