Ipotermia terapeutica per pancreatite acuta grave

Contesto: la pancreatite acuta è caratterizzata da un alto tasso di mortalità (10%-15%) e da un decorso clinico notevolmente imprevedibile. Circa il 50% dei decessi nella pancreatite acuta si verifica precocemente, entro i primi 14 giorni, e la mortalità precoce è attribuibile alle sequele di una grave sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS), che è associata alla sindrome da disfunzione multiorgano (MODS) che può intensificarsi a insufficienza renale, insufficienza respiratoria e morte. Miglioramenti significativi nella mortalità per pancreatite acuta richiederanno approcci innovativi per contrastare l'insufficienza d'organo precoce. Una serie di processi cellulari distruttivi inizia entro pochi minuti dalla lesione pancreatica iniziale e la conseguente cascata infiammatoria è aggravata da sequele della malattia tra cui edema, ischemia e necrosi tissutale. È stato dimostrato che gli interventi precoci per ridurre l'infiammazione entro le prime 36 ore hanno effetti significativi nel ridurre al minimo la progressiva disfunzione d'organo.

L'ipotermia è impiegata clinicamente per combattere il danno cellulare e le risposte sistemiche a seguito di ischemia-riperfusione ed è stata studiata come meccanismo di inibizione infiammatoria acuta in processi quali shock cardiogeno, danno polmonare, danno intestinale locale e danno da riperfusione a polmone, fegato e endotelio. In numerosi studi sono state osservate immunomodulazioni efficaci tra cui la riduzione delle citochine pro-infiammatorie (TNF-α, IL-6), la stimolazione delle citochine anti-infiammatorie (IL-10), l'inibizione della segnalazione JNK pro-apoptotica, la riduzione della stress e inibizione di neutrofili, monociti e macrofagi derivati ​​da monociti. In particolare, nel modello ceruleina della pancreatite acuta murina, è stato dimostrato che l'ipotermia terapeutica riduce l'IL-1, l'IL-6 e il TNF-α sierici, aumenta l'IL-10 sierica, diminuisce l'amilasi e la lipasi sieriche, abbassa il grado istologico di lesioni pancreatiche rispetto ai topi normotermici e un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza. Sebbene l'ipotermia terapeutica sia attivamente impiegata nel trattamento di lesioni cerebrali traumatiche, asfissia neonatale, lesioni del midollo spinale e arresto cardiaco, non sono stati ancora condotti studi sulla sua applicazione alla pancreatite acuta.

Ipotesi: i pazienti trattati con ipotermia terapeutica (32-34°C) subiranno un ridotto danno organo-specifico nella pancreatite acuta.

Proposta: in uno studio clinico pilota di fase IIa, esamineremo gli effetti dell'ipotermia terapeutica sugli esiti organo-specifici durante la fase iniziale della pancreatite acuta. Recluteremo cinque pazienti di età compresa tra 18 e 80 anni che ricevono supporto ventilatorio necessario dal punto di vista medico sotto monitoraggio in terapia intensiva con temperature interne ≥36°C e pancreatite acuta grave definita come Ranson Score ≥7, una TC che indica una necrosi pancreatica ≥50% o una significativa deterioramento dello stato clinico inclusa la disfunzione di due o più sistemi di organi (definito dalle Linee guida per l'insufficienza d'organo ACCP/SCCM, Chest 2009). Tutti i pazienti riceveranno l'attuale gestione standard per la pancreatite acuta grave e un protocollo standardizzato per l'applicazione dell'ipotermia terapeutica e il riscaldamento. I nostri endpoint primari sono la disfunzione cardiovascolare, respiratoria, ematologica, renale e metabolica organo-specifica misurata a 28 giorni. I punteggi di disfunzione degli organi logistici (LOD) saranno confrontati prima e dopo l'ipotermia terapeutica, stabilendo i cambiamenti del giorno 4 rispetto al giorno 1 del LOD. Gli endpoint secondari includono D-dimero, IL-6, proteina C-reattiva, punteggi APACHE II al giorno 1 e al giorno 4, durata della degenza ospedaliera e in terapia intensiva, infezione, mortalità ed effetti collaterali associati all'ipotermia tra cui aritmia cardiaca, elettroliti squilibrio, iperglicemia, sanguinamento maggiore e pancreatite acuta. Riteniamo che tale studio fornirà risposte preliminari alle nostre principali domande di ricerca: l'ipotermia terapeutica riduce la morbilità valutata dagli esiti organo-specifici, l'ipotermia terapeutica attenua il forte aumento dell'infiammazione osservato nella pancreatite acuta grave e l'ipotermia terapeutica accorcia il decorso clinico di questi pazienti.