Therapeutische hypothermie voor ernstige acute pancreatitis

Achtergrond: Acute pancreatitis wordt gekenmerkt door een hoog sterftecijfer (10%-15%) en een opmerkelijk onvoorspelbaar klinisch beloop. Ongeveer 50% van de sterfgevallen als gevolg van acute pancreatitis treedt vroeg op - binnen de eerste 14 dagen - en vroege mortaliteit is toe te schrijven aan de gevolgen van een ernstig systemisch inflammatoir responssyndroom (SIRS), dat geassocieerd is met multi-orgaandisfunctiesyndroom (MODS) dat kan escaleren tot nierfalen, ademhalingsfalen en overlijden. Aanzienlijke verbeteringen in de mortaliteit door acute pancreatitis vereisen innovatieve benaderingen om vroegtijdig orgaanfalen tegen te gaan. Binnen enkele minuten na de eerste pancreasbeschadiging begint een reeks destructieve cellulaire processen, en de daaruit voortvloeiende ontstekingscascade wordt verergerd door de gevolgen van de ziekte, waaronder oedeem, ischemie en weefselnecrose. Het is aangetoond dat vroege interventies om ontstekingen binnen de eerste 36 uur te verminderen significante effecten hebben bij het minimaliseren van progressieve orgaandisfunctie.

Hypothermie wordt klinisch gebruikt om celbeschadiging en systemische reacties na ischemie-reperfusie te bestrijden, en wordt bestudeerd als een mechanisme van acute ontstekingsremming in processen zoals cardiogene shock, longbeschadiging, lokale darmbeschadiging en reperfusiebeschadigingen aan de longen, lever en endotheel. In tal van onderzoeken zijn effectieve immunomodulaties waargenomen, waaronder vermindering van pro-inflammatoire cytokines (TNF-α, IL-6), stimulatie van ontstekingsremmende cytokines (IL-10), remming van pro-apoptotische JNK-signalering, vermindering van systemische oxidatieve stress en remming van neutrofielen, monocyten en van monocyten afgeleide macrofagen. Het meest opvallend is dat in het caeruleïne-model van acute pancreatitis bij muizen is aangetoond dat therapeutische hypothermie serum IL-1, IL-6 en TNF-α verlaagt, serum IL-10 verhoogt, serumamylase en lipase verlaagt, de histologische graad van pancreasletsel in vergelijking met normotherme muizen, en significant overlevingsvoordeel. Hoewel therapeutische hypothermie actief wordt gebruikt bij de behandeling van traumatisch hersenletsel, neonatale verstikking, ruggenmergletsel en hartstilstand, zijn er nog geen studies gedaan naar de toepassing ervan op acute pancreatitis.

Hypothese: Patiënten die behandeld worden met therapeutische hypothermie (32-34°C) zullen bij acute pancreatitis minder orgaanspecifiek letsel oplopen.

Voorstel: In een Fase IIa pilot klinische studie zullen we de effecten van therapeutische hypothermie op orgaanspecifieke resultaten tijdens het vroege stadium van acute pancreatitis onderzoeken. We zullen vijf patiënten rekruteren in de leeftijd van 18 tot 80 jaar die medisch noodzakelijke beademingsondersteuning krijgen onder ICU-bewaking met kerntemperaturen ≥36°C en ernstige acute pancreatitis gedefinieerd als een Ranson-score ≥7, een CT die ≥50% pancreasnecrose aangeeft, of een significante verslechtering van de klinische status inclusief disfunctie van twee of meer orgaansystemen (gedefinieerd door ACCP/SCCM Organ Failure Guidelines, Chest 2009). Alle patiënten krijgen de huidige standaardbehandeling voor ernstige acute pancreatitis en een gestandaardiseerd protocol voor toepassing van therapeutische hypothermie en opwarming. Onze primaire eindpunten zijn orgaanspecifieke cardiovasculaire, respiratoire, hematologische, nier- en metabole disfunctie zoals gemeten na 28 dagen. Logistic Organ Dysfunction Scores (LOD) zullen worden vergeleken voor en na therapeutische hypothermie, waarbij dag 4 versus dag 1 veranderingen in LOD worden vastgesteld. Secundaire eindpunten zijn onder meer D-dimeer, IL-6, C-reactief proteïne, APACHE II-scores op dag 1 en dag 4, opnameduur en ICU-verblijfsduur, infectie, mortaliteit en hypothermie-geassocieerde bijwerkingen, waaronder hartritmestoornissen, elektrolyt onbalans, hyperglykemie, ernstige bloedingen en acute pancreatitis. Wij zijn van mening dat een dergelijke studie voorlopige antwoorden zal geven op onze belangrijkste onderzoeksvragen: vermindert therapeutische hypothermie de morbiditeit zoals bepaald door orgaanspecifieke uitkomsten, verzacht therapeutische hypothermie de sterke toename van ontsteking die wordt waargenomen bij ernstige acute pancreatitis, en verkort therapeutische hypothermie de duur van het onderzoek? klinisch verloop voor deze patiënten.