Terapeutisk hypotermi for alvorlig akutt pankreatitt

Bakgrunn: Akutt pankreatitt er preget av høy dødelighet (10%-15%), og et bemerkelsesverdig uforutsigbart klinisk forløp. Omtrent 50 % av dødsfallene i akutt pankreatitt oppstår tidlig - i løpet av de første 14 dagene - og tidlig dødelighet kan tilskrives følgetilstander av et alvorlig systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS), som er assosiert med multiorgan dysfunksjonssyndrom (MODS) som kan eskalere til nyresvikt, respirasjonssvikt og død. Betydelige forbedringer i dødeligheten av akutt pankreatitt vil kreve innovative tilnærminger for å motvirke tidlig organsvikt. En rekke destruktive cellulære prosesser starter i løpet av minutter etter innledende bukspyttkjertelskade, og den påfølgende inflammatoriske kaskaden forsterkes av sykdomsfølger inkludert ødem, iskemi og vevsnekrose. Tidlige intervensjoner for å redusere betennelse innen de første 36 timene har vist seg å ha betydelige effekter for å minimere progressiv organdysfunksjon.

Hypotermi er klinisk brukt for å bekjempe cellulær skade og systemiske responser etter iskemi-reperfusjon, og er blitt studert som en mekanisme for akutt inflammatorisk hemming i prosesser inkludert kardiogent sjokk, lungeskade, lokal tarmskade og reperfusjonsskader på lunge, lever og endotel. I en rekke studier har effektive immunmodulasjoner blitt observert inkludert reduksjon av pro-inflammatoriske cytokiner (TNF-α, IL-6), stimulering av anti-inflammatoriske cytokiner (IL-10), hemming av pro-apoptotisk JNK-signalering, reduksjon av systemisk oksidativt stress og hemming av nøytrofiler, monocytter og monocyttavledede makrofager. Mest fremtredende, i caerulein-modellen for murin akutt pankreatitt, har terapeutisk hypotermi vist seg å redusere serum IL-1, IL-6 og TNF-α, økt serum IL-10, redusere serum amylase og lipase, senke den histologiske graden av bukspyttkjertelskade sammenlignet med normotermiske mus, og betydelig overlevelsesfordel. Selv om terapeutisk hypotermi er aktivt brukt i behandlingen av traumatisk hjerneskade, neonatal asfyksi, ryggmargsskade og hjertestans, er det ennå ikke gjort studier av dets anvendelse på akutt pankreatitt.

Hypotese: Pasienter behandlet med terapeutisk hypotermi (32-34°C) vil få redusert organspesifikk skade ved akutt pankreatitt.

Forslag: I en klinisk pilotstudie i fase IIa vil vi undersøke effekten av terapeutisk hypotermi på organspesifikke utfall i det tidlige stadiet av akutt pankreatitt. Vi vil rekruttere fem pasienter i alderen 18 til 80 år som mottar medisinsk nødvendig respiratorstøtte under ICU-overvåking med kjernetemperaturer ≥36°C og alvorlig akutt pankreatitt definert som enten en Ranson-score ≥7, en CT som indikerer ≥50 % pankreasnekrose, eller en signifikant bukspyttkjertelnekrose. forverring av klinisk status inkludert dysfunksjon av to eller flere organsystemer (definert av ACCP/SCCM Organ Failure Guidelines, Chest 2009). Alle pasienter vil motta gjeldende standardbehandling for alvorlig akutt pankreatitt og en standardisert protokoll for bruk av terapeutisk hypotermi og oppvarming. Våre primære endepunkter er organspesifikk kardiovaskulær, respiratorisk, hematologisk, nyre- og metabolsk dysfunksjon målt etter 28 dager. Logistic Organ Dysfunction Scores (LOD) vil bli sammenlignet før og etter terapeutisk hypotermi, og etablere dag 4 versus dag 1 endringer i LOD. Sekundære endepunkter inkluderer D-dimer, IL-6, C-reaktivt protein, APACHE II-score på dag 1 og dag 4, liggetid på sykehus og intensivavdeling, infeksjon, dødelighet og hypotermi-assosierte bivirkninger, inkludert hjertearytmi, elektrolytt ubalanse, hyperglykemi, store blødninger og akutt pankreatitt. Vi tror at en slik studie vil gi foreløpige svar på de viktigste forskningsspørsmålene våre: reduserer terapeutisk hypotermi sykelighet vurdert av organspesifikke utfall, demper terapeutisk hypotermi den kraftige økningen i betennelse observert ved alvorlig akutt pankreatitt, og forkorter terapeutisk hypotermi klinisk forløp for disse pasientene.