Studie genetického testování myotubulární myopatie
Myotubulární myopatie (XLMTM) je X-vázaná porucha způsobená mutacemi v genu pro myotubularin (MTM1). Klinické spektrum je variabilní a sahá od jedinců, kteří vyžadují invalidní vozík a plnou podporu dýchání, až po ty, kteří jsou schopni chodit a dýchat sami. Příznaky myotubulární myopatie zahrnují dlouhé obličeje, slabost obličeje se slabostí očních svalů, podporu dýchání svalovou biopsií prokazující centrální jaderná vlákna. Tyto příznaky mohou být způsobeny mutacemi nebo změnami v genech MTM1, BIN1 (přemosťovací integrátor 1), DNM2 (dynamin 2) a RYR1 (ryanodinový receptor 1). Většina je však způsobena mutacemi v genu MTM1. U některých pacientů se symptomy odpovídajícími myotubulární myopatii, kteří měli zpočátku negativní testování genu MTM1, bylo později zjištěno, že mají jedinečný typ změny v genu MTM1. Tuto jedinečnou změnu, nazývanou delece nebo duplikace, lze nalézt pomocí jiného typu genetického testu nazývaného pole CGH (komparativní genomická hybridizace).
Vyšetřovatelé nevědí, jak časté jsou delece a duplikace u pacientů s X-vázanou myotubulární myopatií. Nedávno došlo k pokroku v identifikaci potenciálních léčebných postupů pro XLMTM. Dalším krokem bude pokračovat v klinických studiích potenciálních léčebných postupů. Abychom byli připraveni na klinické studie, je důležité, aby vyšetřovatelé našli konkrétní genetickou změnu, která způsobuje XLMTM u lidí s touto diagnózou. Tato studie se pokusí najít změny v genu MTM1 u jedinců, kteří mají klinické příznaky odpovídající diagnóze XLMTM. Účastníci budou požádáni, aby se zapsali do CMDIR (Congenital Muscle Disease International Registry), dokončili krátký klinický průzkum, poskytli přístup k lékařským záznamům a poskytli vzorek slin nebo krve pro genetické testování. Výsledky genetického vyšetření sdělí účastníkům lékař uvedený v souhlasu podepisující osobou.
Studijní hypotéza:
Ne všichni jedinci s klinickou diagnózou XLMTM mají přístup ke genetickému testování. Vyšetřovatelé vědí, že delece a duplikace genu MTM1 mohou způsobit XLMTM. Vyšetřovatelé najdou více jedinců s XLMTM provedením genetického testování genu MTM1, včetně pole CGH pro delece a duplikace.
Přehled studie
Detailní popis
- Potenciální účastníci dokončí registraci v CMDIR.
- Genetický kurátor CMDIR posoudí data CMDIR z hlediska způsobilosti ke studiu.
- Je-li způsobilý, bude účastník povolán a bude mu udělen souhlas s účastí ve studii.
- Sekvenování lze provést pomocí vzorku slin. Pokud však tato metoda nezjistí mutaci nebo změnu v genu MTM1, je nutné provést další test, nazývaný CGH Array. U testu CGH Array může vzorek slin poskytnout jasný výsledek ve smyslu deleční/duplikační mutace. V případě, že CGH Array se vzorkem slin neposkytne výsledek, je nutné vzorek krve CGH Array zopakovat.
- Účastník studie obdrží od CMDIR poštou sadu a pokyny pro odběr vzorků slin pro genetické testování.
- Pokud nebylo možné genetickým testováním a CGH Array se vzorkem slin nalézt mutaci nebo změnu v genu MTM1, obdrží účastník studie poštou od CMDIR druhou sadu s pokyny pro odběr krve, který má být použit pro CGH Array .
- Rodina bude v případě potřeby koordinovat odběr vzorku slin nebo místní odběr krve a bude zodpovědná za odeslání vzorku v předplaceném balíčku na University of Chicago. Náklady na odběr krve budou uhrazeny ve výši 40 USD. Zaslání vzorku na místo testování je pro účastníka bezplatné. Požaduje se dvoutýdenní obrat od obdržení soupravy po její odeslání do zkušebny.
- Genetické testování začne standardním sekvenováním genu MTM1 izolovaného ze vzorku slin, po kterém následuje CGH Array, pokud sekvenování genu MTM1 izolovaného ze vzorku slin nebo dále ze vzorku krve, pokud nelze detekovat variantu odpovídající symptomům pomocí vzorku slin.
- Výsledky testů budou 1) hlášeny lékaři určenému účastníkem studie a 2) nahrány do profilu účastníka studie v CMDIR a 3) pokud je současně zapsán do Beggs Laboratory nebo jiné klinické studie schválené IRB, budou také výsledky testů zpřístupněny této studii za předpokladu, že byl dán příslušný informovaný souhlas.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
California
-
Torrance, California, Spojené státy, 90502
- Congenital Muscle Disease International Registry
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Kritéria pro zařazení: Vhodnost pacienta určí genetický kurátor CMDIR pomocí následujícího protokolu pro stanovení priorit.
- Muži a ženy v USA a Kanadě, kteří mají známou mutaci v genu MTM1 identifikovanou ve výzkumné laboratoři a nikdy nepotvrzenou v klinické laboratoři certifikované CLIA (Clinical Laboratory Improvement Accessories).
- Pacienti mužského a ženského pohlaví v USA a Kanadě, kteří splňují 2 ze 3 následujících kritérií: + klinická anamnéza, + rodinná anamnéza, + centronukleace na svalové biopsii (bez známek nemalinových tyčinek nebo jader). Klinická anamnéza zahrnuje: postnatální podporu dýchání (nemusí nutně pokračovat po prvním měsíci), délku nad 90 % pro EGA (odhadovaný gestační věk), obličejové charakteristiky (úzká tvář), slabost obličeje (oftalmoplegie, nadměrné sliny s potřebou odsávání).
- Muži a ženy v USA a Kanadě, kteří vykazují symptomy XLMTM a žádnou genetickou mutaci v genu MTM1 zjištěnou konvenčním sekvenováním, vyžadující testování delece/duplikace CGH pole.
- Věkové rozmezí: Jeden měsíc – maximální věk není stanoven.
- Jednotlivec je registrován u CMDIR.
- Písemný souhlas se studiem poskytnutý rodičem/pečovatelem (věk postižené osoby mladší 18 let nebo pro osoby starší 18 let s poruchami učení nebo neschopností fyzicky získat souhlas) nebo postiženou osobou (věk vyšší než 18 let)
Kritéria vyloučení:
1. Testování přenašečů u asymptomatických matek.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Observační modely: Pouze případ
- Časové perspektivy: Průřezový
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Genetické testování
Všichni účastníci, kteří budou uznáni za způsobilé pro studii, budou zařazeni do větve genetického testování.
|
Služby genetického testování bude poskytovat University of Chicago pod vedením Dr. Soma Das, PhD.
Služby bude koordinovat Rachel Alvarez, zástupce ředitele CMDIR.
Genetické testování bude zahrnovat standardní sekvenování genu MTM1 následované polem CGH pro deleci/duplikaci v případech, kdy standardním sekvenováním není identifikována žádná patologická varianta.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Popis mutací v genu MTM1 úplným genetickým sekvenováním
Časové okno: 1 rok
|
Potvrdit přítomnost, umístění a frekvence mutací v genu MTM1 u účastníků studie vykazujících symptomy uvedené ve Stručném shrnutí a svalovou biopsii a/nebo rodinnou anamnézu typickou pro myotubulární myopatii nebo předchozí potvrzení mutace v genu MTM1 pomocí sekvenování výzkumu .
|
1 rok
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Frekvence delečních/duplikačních mutací v genu MTM1 pomocí CGH Array Testing
Časové okno: 1 rok
|
Stanovit frekvenci delecí/duplikací v genu MTM1 u pacientů, kteří mají negativní sekvenování, ale mají klinickou anamnézu/svalovou biopsii/rodinnou anamnézu.
|
1 rok
|
|
Prozkoumat vztah mutace v genu MTM1 k fenotypu
Časové okno: 2 roky
|
Vyšetřovatelé porovnají mutace charakterizované sekvenováním a CGH array (pokud je to nutné) s následujícími údaji v profilu CMDIR účastníka studie: věk nástupu, potřebná ventilační podpora po porodu a pokračující, maximální dosažená motorická funkce, aktuální motorická funkce, potřeba gastrostomie trubice a četnost návštěv na pohotovosti a hospitalizací.
Individuální vztah genotyp – fenotyp bude následně porovnán s ostatními účastníky studie.
V případě, že lze stanovit genotyp-fenotypový vzorec, může to pomoci předpovědět průběh onemocnění a připravit se na vhodnou péči.
|
2 roky
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Sabine de Chastonay, PhD, CMDIR
- Vrchní vyšetřovatel: Elizabeth DeChene, MS, GCG, Children's Hospital of Philadelphia
- Vrchní vyšetřovatel: Soma Das, PhD, University of Chicago Genetic Testing Services Laboratory
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Trump N, Cullup T, Verheij JB, Manzur A, Muntoni F, Abbs S, Jungbluth H. X-linked myotubular myopathy due to a complex rearrangement involving a duplication of MTM1 exon 10. Neuromuscul Disord. 2012 May;22(5):384-8. doi: 10.1016/j.nmd.2011.11.004. Epub 2011 Dec 9.
- Oliveira J, Oliveira ME, Kress W, Taipa R, Pires MM, Hilbert P, Baxter P, Santos M, Buermans H, den Dunnen JT, Santos R. Expanding the MTM1 mutational spectrum: novel variants including the first multi-exonic duplication and development of a locus-specific database. Eur J Hum Genet. 2013 May;21(5):540-9. doi: 10.1038/ejhg.2012.201. Epub 2012 Sep 12.
- Bevilacqua JA, Bitoun M, Biancalana V, Oldfors A, Stoltenburg G, Claeys KG, Lacene E, Brochier G, Manere L, Laforet P, Eymard B, Guicheney P, Fardeau M, Romero NB. "Necklace" fibers, a new histological marker of late-onset MTM1-related centronuclear myopathy. Acta Neuropathol. 2009 Mar;117(3):283-91. doi: 10.1007/s00401-008-0472-1. Epub 2008 Dec 16.
- Gurgel-Giannetti J, Zanoteli E, de Castro Concentino EL, Abath Neto O, Pesquero JB, Reed UC, Vainzof M. Necklace fibers as histopathological marker in a patient with severe form of X-linked myotubular myopathy. Neuromuscul Disord. 2012 Jun;22(6):541-5. doi: 10.1016/j.nmd.2011.12.005. Epub 2012 Jan 20.
- North KN. Clinical approach to the diagnosis of congenital myopathies. Semin Pediatr Neurol. 2011 Dec;18(4):216-20. doi: 10.1016/j.spen.2011.10.002.
- Dowling JJ, Lawlor MW, Das S. X-Linked Myotubular Myopathy. 2002 Feb 25 [updated 2018 Aug 23]. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1432/
- Tosch V, Vasli N, Kretz C, Nicot AS, Gasnier C, Dondaine N, Oriot D, Barth M, Puissant H, Romero NB, Bonnemann CG, Heller B, Duval G, Biancalana V, Laporte J. Novel molecular diagnostic approaches for X-linked centronuclear (myotubular) myopathy reveal intronic mutations. Neuromuscul Disord. 2010 Jun;20(6):375-81. doi: 10.1016/j.nmd.2010.03.015.
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- CMDIR-001
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .