Estudo de teste genético de miopatia miotubular
A miopatia miotubular (XLMTM) é uma doença ligada ao cromossomo X causada por mutações no gene da miotubularina (MTM1). O espectro clínico é variável e abrange desde indivíduos que necessitam de cadeira de rodas e suporte respiratório em tempo integral até aqueles que são capazes de caminhar e respirar por conta própria. Os sintomas da miopatia miotubular incluem faces alongadas, fraqueza facial com fraqueza muscular ocular, suporte respiratório com biópsia muscular demonstrando fibras nucleadas centrais. Esses sintomas podem ser causados por mutações ou alterações nos genes MTM1, BIN1 (integrador de ponte 1), DNM2 (dinamina 2) e RYR1 (receptor de rianodina 1). No entanto, a maioria é causada por mutações no gene MTM1. Alguns pacientes com sintomas consistentes com miopatia miotubular que inicialmente tiveram testes negativos do gene MTM1 foram posteriormente diagnosticados com um tipo único de alteração no gene MTM1. Essa alteração única, chamada deleção ou duplicação, pode ser encontrada com um tipo diferente de teste genético chamado matriz CGH (hibridização genômica comparativa).
Os investigadores não sabem quão frequentes são as deleções e duplicações em pacientes com miopatia miotubular ligada ao cromossomo X. Recentemente, houve avanços na identificação de tratamentos potenciais para XLMTM. O próximo passo será prosseguir com os ensaios clínicos de possíveis tratamentos. Para estar pronto para os ensaios clínicos, é importante que os investigadores encontrem a alteração genética específica que está causando o XLMTM em pessoas com esse diagnóstico. Este estudo tentará encontrar alterações no gene MTM1 em indivíduos que apresentam sintomas clínicos compatíveis com o diagnóstico de XLMTM. Os participantes serão solicitados a se inscrever no CMDIR (Registro Internacional de Doenças Musculares Congênitas), preencher uma breve pesquisa clínica, fornecer acesso a registros médicos e fornecer uma amostra de saliva ou sangue para testes genéticos. Os resultados dos testes genéticos serão comunicados aos participantes pelo médico especificado no consentimento pela pessoa que assinou.
Hipótese do estudo:
Nem todos os indivíduos com diagnóstico clínico de XLMTM têm acesso a testes genéticos. Os investigadores sabem que deleções e duplicações do gene MTM1 podem causar XLMTM. Os investigadores encontrarão mais indivíduos com XLMTM realizando testes genéticos do gene MTM1, incluindo matriz CGH para deleções e duplicações.
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
- Os participantes em potencial concluirão o registro no CMDIR.
- O curador genético do CMDIR revisará os dados do CMDIR para elegibilidade do estudo.
- Se elegível, o participante será chamado e consentido em participar do estudo.
- O sequenciamento pode ser feito com uma amostra de saliva. No entanto, se este método não detectar uma mutação ou alteração no gene MTM1, um outro teste, chamado CGH Array, deve ser realizado. Para o teste CGH Array, uma amostra de saliva pode fornecer um resultado claro em termos de mutação de deleção/duplicação. Caso o CGH Array com a amostra de saliva não forneça um resultado, uma amostra de sangue é necessária para repetir o CGH Array.
- O participante do estudo receberá um kit e instruções para coleta de amostras de saliva para testes genéticos do CMDIR pelo correio.
- Se uma mutação ou alteração no gene MTM1 não puder ser encontrada por teste genético e CGH Array com uma amostra de saliva, o participante do estudo receberá um segundo kit pelo correio do CMDIR com instruções para uma coleta de sangue a ser usada para CGH Array .
- A família coordenará a coleta da amostra de saliva ou uma coleta de sangue local, se necessário, e será responsável por enviar a amostra em um pacote pré-pago à Universidade de Chicago. Haverá um reembolso de $ 40 pelo custo da coleta de sangue. O envio da amostra para o local de teste não tem nenhum custo para o participante. É solicitado um prazo de duas semanas desde o recebimento do kit até o envio ao laboratório de testes.
- O teste genético começará com o sequenciamento padrão do gene MTM1, isolado da amostra de saliva, seguido pelo CGH Array se o sequenciamento do gene MTM1 for isolado da amostra de saliva ou posteriormente de uma amostra de sangue se uma variante consistente com os sintomas não puder ser detectada usando a amostra de saliva.
- Os resultados do teste serão 1) relatados a um médico especificado pelo participante do estudo e 2) carregados no perfil do participante do estudo no CMDIR e 3) se inscritos simultaneamente no Laboratório Beggs ou em outro estudo clínico aprovado pelo IRB, os resultados do teste também serão disponibilizados para esse estudo desde que o consentimento informado apropriado tenha sido dado.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Contactos e Locais
Locais de estudo
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California
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Torrance, California, Estados Unidos, 90502
- Congenital Muscle Disease International Registry
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critérios de inclusão: A elegibilidade do paciente será determinada pelo curador genético do CMDIR usando o seguinte protocolo de priorização.
- Homens e mulheres nos EUA e no Canadá que têm uma mutação conhecida no gene MTM1 identificada em um laboratório de pesquisa e nunca confirmada em um laboratório clínico certificado pela CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments).
- Pacientes do sexo masculino e feminino nos EUA e no Canadá que atendem a 2 de 3 dos seguintes critérios: + história clínica, + história familiar, + centronucleação na biópsia muscular (sem sinais de bastonetes ou núcleos nemalínicos). A história clínica inclui: suporte respiratório pós-natal (não necessariamente continuado após o primeiro mês), comprimento acima de 90% para EGA (idade gestacional estimada), características faciais (fácies estreitas), fraqueza facial (oftalmoplegia, saliva excessiva com necessidade de aspiração).
- Homens e mulheres nos EUA e no Canadá que apresentam sintomas de XLMTM e nenhuma mutação genética no gene MTM1 encontrada com sequenciamento convencional, exigindo teste de exclusão/duplicação de matriz CGH.
- Faixa etária: Um mês - sem idade máxima.
- O indivíduo está registrado no CMDIR.
- Consentimento escrito do estudo fornecido pelos pais/responsáveis (idade do indivíduo afetado menor que 18 anos ou para indivíduos maiores de 18 anos com dificuldades de aprendizagem ou incapacidade de acessar fisicamente o consentimento) ou indivíduo afetado (idade maior que 18 anos)
Critério de exclusão:
1. Teste de portadora para mães assintomáticas.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Modelos de observação: Caso-somente
- Perspectivas de Tempo: Transversal
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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Teste genético
Todos os participantes considerados elegíveis para o estudo serão colocados no braço de testes genéticos.
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Os serviços de testes genéticos serão fornecidos pela Universidade de Chicago sob a orientação do Dr. Soma Das, PhD.
Os serviços serão coordenados por Rachel Alvarez, Diretora Associada do CMDIR.
O teste genético incluirá o sequenciamento padrão do gene MTM1 seguido de matriz CGH para deleção/duplicação nos casos em que nenhuma variante patológica é identificada pelo sequenciamento padrão.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Descrição das Mutações no Gene MTM1 por Sequenciamento Genético Completo
Prazo: 1 ano
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Para confirmar a presença, locais e frequências de mutações no gene MTM1 em participantes do estudo que apresentam sintomas listados no Resumo e biópsia muscular e/ou histórico familiar típico de miopatia miotubular ou confirmação prévia de uma mutação no gene MTM1 por sequenciamento de pesquisa .
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1 ano
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Frequência de Mutações de Deleção/Duplicação no Gene MTM1 por Teste de Matriz CGH
Prazo: 1 ano
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Estabelecer a frequência de deleções/duplicações no gene MTM1 para pacientes com sequenciamento negativo, mas com história clínica/biópsia muscular/história familiar.
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1 ano
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Para examinar a relação da mutação no gene MTM1 com o fenótipo
Prazo: 2 anos
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Os investigadores irão comparar as mutações caracterizadas por sequenciamento e matriz CGH (se necessário) com os seguintes dados no perfil CMDIR do participante do estudo: idade de início, suporte ventilatório necessário pós-natal e contínuo, função motora máxima alcançada, função motora atual, necessidade de gastrostomia tubo e taxa de atendimentos de emergência e hospitalizações.
A relação genótipo - fenótipo individual será então comparada com a de outros participantes do estudo.
Caso um padrão genótipo-fenótipo possa ser estabelecido, isso pode ajudar a prever o curso da doença e preparar para o tratamento adequado.
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2 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Sabine de Chastonay, PhD, CMDIR
- Investigador principal: Elizabeth DeChene, MS, GCG, Children's Hospital of Philadelphia
- Investigador principal: Soma Das, PhD, University of Chicago Genetic Testing Services Laboratory
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Trump N, Cullup T, Verheij JB, Manzur A, Muntoni F, Abbs S, Jungbluth H. X-linked myotubular myopathy due to a complex rearrangement involving a duplication of MTM1 exon 10. Neuromuscul Disord. 2012 May;22(5):384-8. doi: 10.1016/j.nmd.2011.11.004. Epub 2011 Dec 9.
- Oliveira J, Oliveira ME, Kress W, Taipa R, Pires MM, Hilbert P, Baxter P, Santos M, Buermans H, den Dunnen JT, Santos R. Expanding the MTM1 mutational spectrum: novel variants including the first multi-exonic duplication and development of a locus-specific database. Eur J Hum Genet. 2013 May;21(5):540-9. doi: 10.1038/ejhg.2012.201. Epub 2012 Sep 12.
- Bevilacqua JA, Bitoun M, Biancalana V, Oldfors A, Stoltenburg G, Claeys KG, Lacene E, Brochier G, Manere L, Laforet P, Eymard B, Guicheney P, Fardeau M, Romero NB. "Necklace" fibers, a new histological marker of late-onset MTM1-related centronuclear myopathy. Acta Neuropathol. 2009 Mar;117(3):283-91. doi: 10.1007/s00401-008-0472-1. Epub 2008 Dec 16.
- Gurgel-Giannetti J, Zanoteli E, de Castro Concentino EL, Abath Neto O, Pesquero JB, Reed UC, Vainzof M. Necklace fibers as histopathological marker in a patient with severe form of X-linked myotubular myopathy. Neuromuscul Disord. 2012 Jun;22(6):541-5. doi: 10.1016/j.nmd.2011.12.005. Epub 2012 Jan 20.
- North KN. Clinical approach to the diagnosis of congenital myopathies. Semin Pediatr Neurol. 2011 Dec;18(4):216-20. doi: 10.1016/j.spen.2011.10.002.
- Dowling JJ, Lawlor MW, Das S. X-Linked Myotubular Myopathy. 2002 Feb 25 [updated 2018 Aug 23]. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1432/
- Tosch V, Vasli N, Kretz C, Nicot AS, Gasnier C, Dondaine N, Oriot D, Barth M, Puissant H, Romero NB, Bonnemann CG, Heller B, Duval G, Biancalana V, Laporte J. Novel molecular diagnostic approaches for X-linked centronuclear (myotubular) myopathy reveal intronic mutations. Neuromuscul Disord. 2010 Jun;20(6):375-81. doi: 10.1016/j.nmd.2010.03.015.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- CMDIR-001
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