Estudio de pruebas genéticas de miopatía miotubular
La miopatía miotubular (XLMTM) es un trastorno ligado al cromosoma X causado por mutaciones en el gen de la miotubularina (MTM1). El espectro clínico es variable y va desde individuos que requieren una silla de ruedas y soporte respiratorio a tiempo completo hasta aquellos que pueden caminar y respirar por sí mismos. Los síntomas de la miopatía miotubular incluyen caras alargadas, debilidad facial con debilidad de los músculos oculares, apoyo respiratorio con una biopsia muscular que demuestra fibras nucleadas centrales. Estos síntomas pueden ser causados por mutaciones o cambios en los genes MTM1, BIN1 (integrador puente 1), DNM2 (dinamina 2) y RYR1 (receptor 1 de rianodina). Sin embargo, la mayoría son causadas por mutaciones en el gen MTM1. Algunos pacientes con síntomas consistentes con la miopatía miotubular que inicialmente dieron negativo en la prueba del gen MTM1, luego se encontró que tenían un tipo único de cambio en el gen MTM1. Este cambio único, llamado deleción o duplicación, se puede encontrar con un tipo diferente de prueba genética llamada matriz CGH (hibridación genómica comparativa).
Los investigadores no saben qué tan frecuentes son las deleciones y duplicaciones en pacientes con miopatía miotubular ligada al cromosoma X. Recientemente, ha habido avances en la identificación de posibles tratamientos para XLMTM. El siguiente paso será proceder con los ensayos clínicos de posibles tratamientos. Para estar listo para los ensayos clínicos, es importante que los investigadores encuentren el cambio genético específico que está causando XLMTM en personas con este diagnóstico. Este estudio intentará encontrar cambios en el gen MTM1 en personas que tienen síntomas clínicos compatibles con un diagnóstico de XLMTM. Se les pedirá a los participantes que se inscriban en el CMDIR (Registro Internacional de Enfermedades Musculares Congénitas), completen una breve encuesta clínica, proporcionen acceso a registros médicos y proporcionen una muestra de saliva o sangre para pruebas genéticas. Los resultados de las pruebas genéticas serán comunicados a los participantes por el médico especificado en el consentimiento de la persona que firma.
Hipótesis de estudio:
No todas las personas con un diagnóstico clínico de XLMTM tienen acceso a pruebas genéticas. Los investigadores saben que las deleciones y duplicaciones del gen MTM1 pueden causar XLMTM. Los investigadores encontrarán más personas con XLMTM mediante la realización de pruebas genéticas del gen MTM1, incluida la matriz CGH para deleciones y duplicaciones.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
- Los posibles participantes completarán el registro en el CMDIR.
- El curador genético de CMDIR revisará los datos de CMDIR para la elegibilidad del estudio.
- Si es elegible, se llamará al participante y se le dará su consentimiento para participar en el estudio.
- La secuenciación se puede hacer con una muestra de saliva. Sin embargo, si este método no detecta una mutación o cambio en el gen MTM1, se debe realizar una prueba adicional, llamada CGH Array. Para la prueba CGH Array, una muestra de saliva puede arrojar un resultado claro en términos de una mutación de deleción/duplicación. En el caso de que el CGH Array con la muestra de saliva no proporcione un resultado, es necesaria la muestra de sangre para repetir el CGH Array.
- El participante del estudio recibirá un kit e instrucciones para la recolección de muestras de saliva para pruebas genéticas del CMDIR por correo.
- Si no se pudo encontrar una mutación o cambio en el gen MTM1 mediante pruebas genéticas y CGH Array con una muestra de saliva, el participante del estudio recibirá un segundo kit por correo del CMDIR con instrucciones para una extracción de sangre que se usará para CGH Array. .
- La familia coordinará la recolección de la muestra de saliva o una extracción de sangre local, si es necesario, y será responsable de enviar por correo la muestra en un paquete prepago a la Universidad de Chicago. Habrá un reembolso de $40 por el costo de la extracción de sangre. El envío de la muestra por correo al lugar de la prueba no tiene costo para el participante. Se solicita un tiempo de respuesta de dos semanas desde la recepción del kit hasta su envío al laboratorio de pruebas.
- Las pruebas genéticas comenzarán con la secuenciación estándar del gen MTM1, aislado de la muestra de saliva, seguido de CGH Array si la secuenciación del gen MTM1 aislado de la muestra de saliva o más a partir de una muestra de sangre si no se pudo detectar una variante compatible con los síntomas. utilizando la muestra de saliva.
- Los resultados de las pruebas 1) se informarán a un médico especificado por el participante del estudio y 2) se cargarán en el perfil del participante del estudio en el CMDIR y 3) si se inscribe simultáneamente en el Laboratorio Beggs u otro estudio clínico aprobado por el IRB, los resultados de las pruebas también se disponible para ese estudio siempre que se haya otorgado el consentimiento informado apropiado.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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California
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Torrance, California, Estados Unidos, 90502
- Congenital Muscle Disease International Registry
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión: el curador genético de CMDIR determinará la elegibilidad del paciente mediante el siguiente protocolo de priorización.
- Hombres y mujeres en los EE. UU. y Canadá que tienen una mutación conocida en el gen MTM1 identificada en un laboratorio de investigación y nunca confirmada en un laboratorio clínico certificado por CLIA (Enmiendas de mejora del laboratorio clínico).
- Pacientes masculinos y femeninos en los EE. UU. y Canadá que cumplen con 2 de 3 de los siguientes criterios: + historial clínico, + historial familiar, + centronucleación en la biopsia muscular (sin signos de bastones o núcleos de nemalina). La historia clínica incluye: soporte respiratorio posnatal (no necesariamente continuado después del primer mes), duración superior al 90% para EGA (edad gestacional estimada), características faciales (facies estrecho), debilidad facial (oftalmoplejía, exceso de saliva con necesidad de succión).
- Hombres y mujeres en los EE. UU. y Canadá que presenten síntomas de XLMTM y ninguna mutación genética en el gen MTM1 encontrada con secuenciación convencional, que requieran pruebas de eliminación/duplicación de matriz CGH.
- Rango de edad: Un mes - sin edad máxima.
- La persona está registrada en el CMDIR.
- Consentimiento de estudio por escrito proporcionado por el padre/cuidador (persona afectada menor de 18 años o para aquellas personas mayores de 18 años con discapacidades de aprendizaje o incapacidad para acceder físicamente al consentimiento) o persona afectada (edad mayor de 18 años)
Criterio de exclusión:
1. Prueba de portadora para madres asintomáticas.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Modelos observacionales: Solo caso
- Perspectivas temporales: Transversal
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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Prueba genética
Todos los participantes determinados elegibles para el estudio serán colocados en el brazo de pruebas genéticas.
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Los servicios de pruebas genéticas serán proporcionados por la Universidad de Chicago bajo la dirección del Dr. Soma Das, PhD.
Los servicios serán coordinados por Rachel Alvarez, Directora Asociada de CMDIR.
Las pruebas genéticas incluirán la secuenciación estándar del gen MTM1 seguida de una matriz CGH para la eliminación/duplicación en los casos en que no se identifique ninguna variante patológica mediante la secuenciación estándar.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Descripción de Mutaciones en el Gen MTM1 por Secuenciación Genética Completa
Periodo de tiempo: 1 año
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Para confirmar la presencia, las ubicaciones y las frecuencias de las mutaciones en el gen MTM1 en los participantes del estudio que presenten los síntomas enumerados en el resumen breve y la biopsia muscular y/o los antecedentes familiares típicos de la miopatía miotubular o la confirmación previa de una mutación en el gen MTM1 mediante secuenciación de investigación. .
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1 año
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Frecuencia de mutaciones de deleción/duplicación en el gen MTM1 mediante pruebas de matriz CGH
Periodo de tiempo: 1 año
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Establecer la frecuencia de deleciones/duplicaciones en el gen MTM1 en pacientes con secuenciación negativa pero con antecedentes clínicos/biopsia muscular/antecedentes familiares.
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1 año
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Examinar la relación de la mutación en el gen MTM1 con el fenotipo
Periodo de tiempo: 2 años
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Los investigadores compararán las mutaciones caracterizadas por secuenciación y matriz CGH (si es necesario) con los siguientes datos en el perfil CMDIR del participante del estudio: edad de inicio, soporte ventilatorio necesario postnatal y en curso, función motora máxima lograda, función motora actual, necesidad de gastrostomía tubo y tasa de visitas a urgencias y hospitalizaciones.
La relación genotipo individual - fenotipo se comparará luego con la de otros participantes del estudio.
En caso de que se pueda establecer un patrón genotipo-fenotipo, esto puede ayudar a predecir el curso de la enfermedad y preparar para la atención adecuada.
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2 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Sabine de Chastonay, PhD, CMDIR
- Investigador principal: Elizabeth DeChene, MS, GCG, Children's Hospital of Philadelphia
- Investigador principal: Soma Das, PhD, University of Chicago Genetic Testing Services Laboratory
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Trump N, Cullup T, Verheij JB, Manzur A, Muntoni F, Abbs S, Jungbluth H. X-linked myotubular myopathy due to a complex rearrangement involving a duplication of MTM1 exon 10. Neuromuscul Disord. 2012 May;22(5):384-8. doi: 10.1016/j.nmd.2011.11.004. Epub 2011 Dec 9.
- Oliveira J, Oliveira ME, Kress W, Taipa R, Pires MM, Hilbert P, Baxter P, Santos M, Buermans H, den Dunnen JT, Santos R. Expanding the MTM1 mutational spectrum: novel variants including the first multi-exonic duplication and development of a locus-specific database. Eur J Hum Genet. 2013 May;21(5):540-9. doi: 10.1038/ejhg.2012.201. Epub 2012 Sep 12.
- Bevilacqua JA, Bitoun M, Biancalana V, Oldfors A, Stoltenburg G, Claeys KG, Lacene E, Brochier G, Manere L, Laforet P, Eymard B, Guicheney P, Fardeau M, Romero NB. "Necklace" fibers, a new histological marker of late-onset MTM1-related centronuclear myopathy. Acta Neuropathol. 2009 Mar;117(3):283-91. doi: 10.1007/s00401-008-0472-1. Epub 2008 Dec 16.
- Gurgel-Giannetti J, Zanoteli E, de Castro Concentino EL, Abath Neto O, Pesquero JB, Reed UC, Vainzof M. Necklace fibers as histopathological marker in a patient with severe form of X-linked myotubular myopathy. Neuromuscul Disord. 2012 Jun;22(6):541-5. doi: 10.1016/j.nmd.2011.12.005. Epub 2012 Jan 20.
- North KN. Clinical approach to the diagnosis of congenital myopathies. Semin Pediatr Neurol. 2011 Dec;18(4):216-20. doi: 10.1016/j.spen.2011.10.002.
- Dowling JJ, Lawlor MW, Das S. X-Linked Myotubular Myopathy. 2002 Feb 25 [updated 2018 Aug 23]. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1432/
- Tosch V, Vasli N, Kretz C, Nicot AS, Gasnier C, Dondaine N, Oriot D, Barth M, Puissant H, Romero NB, Bonnemann CG, Heller B, Duval G, Biancalana V, Laporte J. Novel molecular diagnostic approaches for X-linked centronuclear (myotubular) myopathy reveal intronic mutations. Neuromuscul Disord. 2010 Jun;20(6):375-81. doi: 10.1016/j.nmd.2010.03.015.
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Fechas importantes del estudio
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Otros números de identificación del estudio
- CMDIR-001
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