Myotubulær myopati genetisk testing
Myotubulær myopati (XLMTM) er en X-koblet lidelse forårsaket av mutasjoner i myotubularingenet (MTM1). Det kliniske spekteret er varierende og spenner fra personer som trenger rullestol og fulltids pustestøtte til de som er i stand til å gå og puste på egenhånd. Symptomer på myotubulær myopati inkluderer lange ansikter, ansiktssvakhet med øyemuskelsvakhet, pustestøtte med en muskelbiopsi som viser sentrale kjernefibre. Disse symptomene kan være forårsaket av mutasjoner eller endringer i generene MTM1, BIN1 (bro-integrator 1), DNM2 (dynamin 2) og RYR1 (ryanodinreseptor 1). Imidlertid er flertallet forårsaket av mutasjoner i MTM1-genet. Noen pasienter med symptomer i samsvar med myotubulær myopati som i utgangspunktet har negativ testing av MTM1-genet, ble senere funnet å ha en unik type endring i MTM1-genet. Denne unike endringen, kalt en sletting eller duplisering, kan bli funnet med en annen type genetisk test kalt en CGH (komparativ genomisk hybridisering) array.
Etterforskerne vet ikke hvor hyppige slettinger og duplikasjoner er hos pasienter med X-koblet myotubulær myopati. Nylig har det vært fremskritt med å identifisere potensielle behandlinger for XLMTM. Det neste trinnet vil være å fortsette med kliniske studier av potensielle behandlinger. For å være klar for kliniske studier er det viktig at etterforskerne finner den spesifikke genetiske endringen som forårsaker XLMTM hos personer med denne diagnosen. Denne studien vil forsøke å finne endringer i MTM1-genet hos individer som har kliniske symptomer i samsvar med en XLMTM-diagnose. Deltakerne vil bli bedt om å melde seg inn i CMDIR (Congenital Muscle Disease International Registry), fullføre en kort klinisk undersøkelse, gi tilgang til medisinske journaler og gi en spytt- eller blodprøve for genetisk testing. Resultater av genetisk testing vil bli formidlet til deltakerne av legen som er spesifisert i samtykket av signerende person.
Studiehypotese:
Ikke alle individer med en klinisk diagnose XLMTM har tilgang til genetisk testing. Etterforskere vet at slettinger og dupliseringer av MTM1-genet kan forårsake XLMTM. Etterforskere vil finne flere individer med XLMTM ved å utføre genetisk testing av MTM1-genet, inkludert CGH-array for slettinger og duplikasjoner.
Studieoversikt
Detaljert beskrivelse
- Potensielle deltakere vil fullføre registreringen i CMDIR.
- CMDIR genetisk kurator vil gjennomgå CMDIR-data for studiekvalifisering.
- Hvis kvalifisert, vil deltakeren bli oppringt og samtykket til å delta i studien.
- Sekvensering kan gjøres med en spyttprøve. Men hvis denne metoden ikke oppdager en mutasjon eller endring i MTM1-genet, må en ytterligere test, kalt CGH Array, utføres. For CGH Array-testen kan en spyttprøve gi et klart resultat i form av en sletting/dupliseringsmutasjon. I tilfelle CGH Array med spyttprøven ikke gir et resultat, en blodprøve er nødvendig for å gjenta CGH Array.
- Studiedeltakeren vil motta et sett og instruksjoner for innsamling av spyttprøver for genetisk testing fra CMDIR i posten.
- Hvis en mutasjon eller endring i MTM1-genet ikke kunne bli funnet ved genetisk testing og CGH Array med en spyttprøve, vil studiedeltakeren motta et annet sett i posten fra CMDIR med instruksjoner for blodprøvetaking som skal brukes for CGH Array .
- Familien vil koordinere innsamling av spyttprøven eller en lokal blodprøve, om nødvendig, og vil være ansvarlig for å sende prøven i en forhåndsbetalt pakke til University of Chicago. Det vil bli en refusjon på $40 for kostnadene ved blodprøvetakingen. Det er gratis for deltakeren å sende prøven til teststedet. En to ukers behandlingstid fra mottak av settet til sending til testlaboratoriet er forespurt.
- Genetisk testing vil starte med standard sekvensering av MTM1-genet, isolert fra spyttprøven, etterfulgt av CGH Array hvis sekvensering av MTM1-genet isolert fra spyttprøven eller videre fra en blodprøve hvis en variant som samsvarer med symptomene ikke kunne påvises ved å bruke spyttprøven.
- Testresultater vil bli 1) rapportert til en lege spesifisert av studiedeltakeren og 2) lastet opp til studiedeltakerens profil i CMDIR og 3) hvis de samtidig er registrert i Beggs Laboratory eller annen IRB-godkjent klinisk studie, vil testresultatene også bli gjort tilgjengelig for den studien forutsatt at det er gitt passende informert samtykke.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
California
-
Torrance, California, Forente stater, 90502
- Congenital Muscle Disease International Registry
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Prøvetakingsmetode
Studiepopulasjon
Beskrivelse
Inklusjonskriterier: Pasientens valgbarhet vil bli bestemt av CMDIRs genetiske kurator ved å bruke følgende prioriteringsprotokoll.
- Hanner og kvinner i USA og Canada som har en kjent mutasjon i MTM1-genet identifisert i et forskningslaboratorium og aldri bekreftet i et klinisk CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)-sertifisert laboratorium.
- Mannlige og kvinnelige pasienter i USA og Canada som oppfyller 2 av 3 av følgende kriterier: + klinisk historie, + familiehistorie, + sentronukleasjon på muskelbiopsi (ingen tegn på nemalinstaver eller kjerner). Klinisk historie inkluderer: postnatal pustestøtte (ikke nødvendigvis fortsatt etter første måned), lengde over 90 % for EGA (estimert svangerskapsalder), ansiktskarakteristikker (trange ansikter), ansiktssvakhet (oftalmoplegi, overdreven spytt med behov for suging).
- Menn og kvinner i USA og Canada som har XLMTM-symptomer og ingen genetisk mutasjon i MTM1-genet funnet med konvensjonell sekvensering, som krever CGH-array-sletting/duplikasjonstesting.
- Aldersspenn: En måned - ingen maksalder.
- Individet er registrert hos CMDIR.
- Skriftlig studiesamtykke gitt av forelder/omsorgsperson (berørt individs alder under 18 år eller for individer over 18 år med lærevansker eller manglende evne til fysisk tilgang til samtykke) eller berørt individ (alder over 18 år)
Ekskluderingskriterier:
1. Bærertesting for asymptomatiske mødre.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Observasjonsmodeller: Bare etui
- Tidsperspektiver: Tverrsnitt
Kohorter og intervensjoner
Gruppe / Kohort |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Genetisk testing
Alle deltakere som er kvalifisert for studien vil bli plassert i en genetisk testarm.
|
Genetiske testtjenester vil bli levert av University of Chicago under veiledning av Dr. Soma Das, PhD.
Tjenestene vil bli koordinert av Rachel Alvarez, assisterende direktør for CMDIR.
Genetisk testing vil inkludere standard sekvensering av MTM1-genet etterfulgt av CGH-array for sletting/duplisering i tilfeller der ingen patologisk variant er identifisert ved standard sekvensering.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Beskrivelse av mutasjoner i MTM1-genet ved fullstendig genetisk sekvensering
Tidsramme: 1 år
|
For å bekrefte tilstedeværelse, plasseringer og frekvenser av mutasjoner i MTM1-genet hos studiedeltakere som viser symptomer som oppført i kort sammendrag og muskelbiopsi og/eller familiehistorie som er typisk for myotubulær myopati eller tidligere bekreftelse av en mutasjon i MTM1-genet ved forskningssekvensering .
|
1 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Hyppighet av sletting/dupliseringsmutasjoner i MTM1-genet ved CGH Array-testing
Tidsramme: 1 år
|
Å etablere frekvensen av slettinger/dupliseringer i MTM1-genet for pasienter som har negativ sekvensering, men som har klinisk historie/muskelbiopsi/familiehistorie.
|
1 år
|
|
For å undersøke forholdet mellom mutasjonen i MTM1-genet og fenotypen
Tidsramme: 2 år
|
Etterforskerne vil sammenligne mutasjoner karakterisert ved sekvensering og CGH-array (om nødvendig) med følgende data i studiedeltakerens CMDIR-profil: debutalder, ventilasjonsstøtte nødvendig postnatal og pågående, maksimal motorisk funksjon oppnådd, nåværende motorisk funksjon, behov for gastrostomi tube og rate av akuttbesøk og sykehusinnleggelser.
Den individuelle genotype-fenotype-relasjonen vil deretter bli sammenlignet med den til andre studiedeltakere.
I tilfelle det kan etableres et genotype-fenotypemønster, kan dette bidra til å forutsi sykdomsforløpet og forberede seg på passende behandling.
|
2 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Sabine de Chastonay, PhD, CMDIR
- Hovedetterforsker: Elizabeth DeChene, MS, GCG, Children's Hospital of Philadelphia
- Hovedetterforsker: Soma Das, PhD, University of Chicago Genetic Testing Services Laboratory
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Trump N, Cullup T, Verheij JB, Manzur A, Muntoni F, Abbs S, Jungbluth H. X-linked myotubular myopathy due to a complex rearrangement involving a duplication of MTM1 exon 10. Neuromuscul Disord. 2012 May;22(5):384-8. doi: 10.1016/j.nmd.2011.11.004. Epub 2011 Dec 9.
- Oliveira J, Oliveira ME, Kress W, Taipa R, Pires MM, Hilbert P, Baxter P, Santos M, Buermans H, den Dunnen JT, Santos R. Expanding the MTM1 mutational spectrum: novel variants including the first multi-exonic duplication and development of a locus-specific database. Eur J Hum Genet. 2013 May;21(5):540-9. doi: 10.1038/ejhg.2012.201. Epub 2012 Sep 12.
- Bevilacqua JA, Bitoun M, Biancalana V, Oldfors A, Stoltenburg G, Claeys KG, Lacene E, Brochier G, Manere L, Laforet P, Eymard B, Guicheney P, Fardeau M, Romero NB. "Necklace" fibers, a new histological marker of late-onset MTM1-related centronuclear myopathy. Acta Neuropathol. 2009 Mar;117(3):283-91. doi: 10.1007/s00401-008-0472-1. Epub 2008 Dec 16.
- Gurgel-Giannetti J, Zanoteli E, de Castro Concentino EL, Abath Neto O, Pesquero JB, Reed UC, Vainzof M. Necklace fibers as histopathological marker in a patient with severe form of X-linked myotubular myopathy. Neuromuscul Disord. 2012 Jun;22(6):541-5. doi: 10.1016/j.nmd.2011.12.005. Epub 2012 Jan 20.
- North KN. Clinical approach to the diagnosis of congenital myopathies. Semin Pediatr Neurol. 2011 Dec;18(4):216-20. doi: 10.1016/j.spen.2011.10.002.
- Dowling JJ, Lawlor MW, Das S. X-Linked Myotubular Myopathy. 2002 Feb 25 [updated 2018 Aug 23]. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1432/
- Tosch V, Vasli N, Kretz C, Nicot AS, Gasnier C, Dondaine N, Oriot D, Barth M, Puissant H, Romero NB, Bonnemann CG, Heller B, Duval G, Biancalana V, Laporte J. Novel molecular diagnostic approaches for X-linked centronuclear (myotubular) myopathy reveal intronic mutations. Neuromuscul Disord. 2010 Jun;20(6):375-81. doi: 10.1016/j.nmd.2010.03.015.
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- CMDIR-001
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .