Studio sui test genetici della miopatia miotubulare
La miopatia miotubulare (XLMTM) è una malattia legata all'X causata da mutazioni nel gene della miotubularina (MTM1). Lo spettro clinico è variabile e va da individui che richiedono una sedia a rotelle e un supporto respiratorio a tempo pieno a coloro che sono in grado di camminare e respirare da soli. I sintomi della miopatia miotubulare includono facce allungate, debolezza facciale con debolezza dei muscoli oculari, supporto respiratorio con una biopsia muscolare che dimostra fibre nucleate centrali. Questi sintomi possono essere causati da mutazioni o cambiamenti nei geni MTM1, BIN1 (integratore a ponte 1), DNM2 (dinamina 2) e RYR1 (recettore della rianodina 1). Tuttavia, la maggior parte è causata da mutazioni nel gene MTM1. Alcuni pazienti con sintomi coerenti con la miopatia miotubulare che inizialmente avevano un test negativo del gene MTM1 sono stati successivamente trovati per avere un tipo unico di cambiamento nel gene MTM1. Questo cambiamento unico, chiamato delezione o duplicazione, può essere trovato con un diverso tipo di test genetico chiamato matrice CGH (comparative genomic hybridization).
I ricercatori non sanno quanto siano frequenti le delezioni e le duplicazioni nei pazienti con miopatia miotubulare legata all'X. Recentemente, ci sono stati progressi nell'identificazione di potenziali trattamenti per XLMTM. Il prossimo passo sarà procedere con le sperimentazioni cliniche di potenziali trattamenti. Per essere pronti per gli studi clinici, è importante che i ricercatori trovino il cambiamento genetico specifico che sta causando XLMTM nelle persone con questa diagnosi. Questo studio tenterà di trovare cambiamenti nel gene MTM1 in individui che hanno sintomi clinici coerenti con una diagnosi di XLMTM. Ai partecipanti verrà chiesto di iscriversi al CMDIR (Congenital Muscle Disease International Registry), completare un breve sondaggio clinico, fornire l'accesso alle cartelle cliniche e fornire un campione di saliva o sangue per i test genetici. I risultati dei test genetici saranno comunicati ai partecipanti dal medico indicato nel consenso da parte del firmatario.
Ipotesi di studio:
Non tutti gli individui con una diagnosi clinica di XLMTM hanno accesso ai test genetici. Gli investigatori sanno che le delezioni e le duplicazioni del gene MTM1 possono causare XLMTM. Gli investigatori troveranno più individui con XLMTM eseguendo test genetici del gene MTM1, incluso l'array CGH per delezioni e duplicazioni.
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
- I potenziali partecipanti completeranno la registrazione nel CMDIR.
- Il curatore genetico CMDIR esaminerà i dati CMDIR per l'ammissibilità allo studio.
- Se idoneo, il partecipante sarà chiamato e acconsentito a partecipare allo studio.
- Il sequenziamento può essere eseguito con un campione di saliva. Tuttavia, se questo metodo non rileva una mutazione o un cambiamento nel gene MTM1, deve essere eseguito un ulteriore test, chiamato CGH Array. Per il test CGH Array, un campione di saliva può fornire un risultato chiaro in termini di mutazione di delezione/duplicazione. Nel caso in cui CGH Array con il campione di saliva non fornisca un risultato, è necessario un campione di sangue per ripetere CGH Array.
- Il partecipante allo studio riceverà dal CMDIR per posta un kit e le istruzioni per la raccolta di campioni di saliva per i test genetici.
- Se non è stato possibile trovare una mutazione o un cambiamento nel gene MTM1 mediante test genetici e CGH Array con un campione di saliva, il partecipante allo studio riceverà un secondo kit per posta dal CMDIR con le istruzioni per un prelievo di sangue da utilizzare per CGH Array .
- La famiglia coordinerà la raccolta del campione di saliva o un prelievo di sangue locale, se necessario, e sarà responsabile della spedizione del campione in un pacco prepagato all'Università di Chicago. Ci sarà un rimborso di $ 40 per il costo del prelievo di sangue. L'invio del campione al sito di test è gratuito per il partecipante. È richiesto un tempo di risposta di due settimane dal ricevimento del kit all'invio al laboratorio di analisi.
- I test genetici inizieranno con il sequenziamento standard del gene MTM1, isolato dal campione di saliva, seguito da CGH Array se il sequenziamento del gene MTM1 isolato dal campione di saliva o ulteriormente da un campione di sangue se non è stato possibile rilevare una variante coerente con i sintomi utilizzando il campione di saliva.
- I risultati del test saranno 1) segnalati a un medico specificato dal partecipante allo studio e 2) caricati nel profilo del partecipante allo studio nel CMDIR e 3) se contemporaneamente iscritti al Laboratorio Beggs o ad altro studio clinico approvato dall'IRB, anche i risultati del test saranno messi a disposizione di tale studio a condizione che sia stato fornito un consenso informato appropriato.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
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California
-
Torrance, California, Stati Uniti, 90502
- Congenital Muscle Disease International Registry
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
Criteri di inclusione: l'idoneità del paziente sarà determinata dal curatore genetico CMDIR utilizzando il seguente protocollo di prioritizzazione.
- Uomini e donne negli Stati Uniti e in Canada che presentano una mutazione nota nel gene MTM1 identificata in un laboratorio di ricerca e mai confermata in un laboratorio clinico certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments).
- Pazienti di sesso maschile e femminile negli Stati Uniti e in Canada che soddisfano 2 su 3 dei seguenti criteri: + storia clinica, + storia familiare, + centronucleazione alla biopsia muscolare (nessun segno di bastoncini o nuclei nemalinici). La storia clinica include: supporto respiratorio postnatale (non necessariamente continuato dopo il primo mese), lunghezza superiore al 90% per EGA (età gestazionale stimata), caratteristiche facciali (facies stretta), debolezza facciale (oftalmoplegia, saliva eccessiva con necessità di aspirazione).
- Maschi e femmine negli Stati Uniti e in Canada che presentano sintomi XLMTM e nessuna mutazione genetica nel gene MTM1 rilevata con il sequenziamento convenzionale, che richiedono test di delezione/duplicazione dell'array CGH.
- Fascia d'età: un mese - nessuna età massima.
- L'individuo è registrato con il CMDIR.
- Consenso scritto allo studio fornito dal genitore/tutore (età della persona interessata inferiore a 18 anni o per le persone di età superiore a 18 anni con difficoltà di apprendimento o incapacità di accedere fisicamente al consenso) o persona interessata (età superiore a 18 anni)
Criteri di esclusione:
1. Test del portatore per madri asintomatiche.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Modelli osservazionali: Solo caso
- Prospettive temporali: Trasversale
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
Intervento / Trattamento |
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Test genetici
Tutti i partecipanti ritenuti idonei per lo studio verranno inseriti nel braccio dei test genetici.
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I servizi di test genetici saranno forniti dall'Università di Chicago sotto la guida del Dr. Soma Das, PhD.
I servizi saranno coordinati da Rachel Alvarez, direttore associato del CMDIR.
I test genetici includeranno il sequenziamento standard del gene MTM1 seguito dall'array CGH per la delezione/duplicazione nei casi in cui nessuna variante patologica è identificata dal sequenziamento standard.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Descrizione delle mutazioni nel gene MTM1 mediante sequenziamento genetico completo
Lasso di tempo: 1 anno
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Per confermare la presenza, le posizioni e le frequenze delle mutazioni nel gene MTM1 nei partecipanti allo studio che presentano i sintomi elencati nel breve riassunto e la biopsia muscolare e/o la storia familiare tipica della miopatia miotubulare o la precedente conferma di una mutazione nel gene MTM1 mediante sequenziamento di ricerca .
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1 anno
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Frequenza delle mutazioni di delezione/duplicazione nel gene MTM1 mediante test dell'array CGH
Lasso di tempo: 1 anno
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Stabilire la frequenza delle delezioni/duplicazioni nel gene MTM1 per i pazienti con sequenziamento negativo ma con anamnesi clinica/biopsia muscolare/anamnesi familiare.
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1 anno
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Per esaminare la relazione della mutazione nel gene MTM1 al fenotipo
Lasso di tempo: 2 anni
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Gli investigatori confronteranno le mutazioni caratterizzate dal sequenziamento e dall'array CGH (se necessario) con i seguenti dati nel profilo CMDIR del partecipante allo studio: età di insorgenza, supporto ventilatorio necessario post-natale e in corso, funzione motoria massima raggiunta, funzione motoria attuale, necessità di gastrostomia tubo e tasso di visite ER e ricoveri.
La relazione individuale genotipo - fenotipo sarà quindi confrontata con quella di altri partecipanti allo studio.
Nel caso in cui sia possibile stabilire un modello genotipo-fenotipo, ciò può aiutare a prevedere il decorso della malattia e preparare le cure appropriate.
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2 anni
|
Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Sabine de Chastonay, PhD, CMDIR
- Investigatore principale: Elizabeth DeChene, MS, GCG, Children's Hospital of Philadelphia
- Investigatore principale: Soma Das, PhD, University of Chicago Genetic Testing Services Laboratory
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Trump N, Cullup T, Verheij JB, Manzur A, Muntoni F, Abbs S, Jungbluth H. X-linked myotubular myopathy due to a complex rearrangement involving a duplication of MTM1 exon 10. Neuromuscul Disord. 2012 May;22(5):384-8. doi: 10.1016/j.nmd.2011.11.004. Epub 2011 Dec 9.
- Oliveira J, Oliveira ME, Kress W, Taipa R, Pires MM, Hilbert P, Baxter P, Santos M, Buermans H, den Dunnen JT, Santos R. Expanding the MTM1 mutational spectrum: novel variants including the first multi-exonic duplication and development of a locus-specific database. Eur J Hum Genet. 2013 May;21(5):540-9. doi: 10.1038/ejhg.2012.201. Epub 2012 Sep 12.
- Bevilacqua JA, Bitoun M, Biancalana V, Oldfors A, Stoltenburg G, Claeys KG, Lacene E, Brochier G, Manere L, Laforet P, Eymard B, Guicheney P, Fardeau M, Romero NB. "Necklace" fibers, a new histological marker of late-onset MTM1-related centronuclear myopathy. Acta Neuropathol. 2009 Mar;117(3):283-91. doi: 10.1007/s00401-008-0472-1. Epub 2008 Dec 16.
- Gurgel-Giannetti J, Zanoteli E, de Castro Concentino EL, Abath Neto O, Pesquero JB, Reed UC, Vainzof M. Necklace fibers as histopathological marker in a patient with severe form of X-linked myotubular myopathy. Neuromuscul Disord. 2012 Jun;22(6):541-5. doi: 10.1016/j.nmd.2011.12.005. Epub 2012 Jan 20.
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- Dowling JJ, Lawlor MW, Das S. X-Linked Myotubular Myopathy. 2002 Feb 25 [updated 2018 Aug 23]. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1432/
- Tosch V, Vasli N, Kretz C, Nicot AS, Gasnier C, Dondaine N, Oriot D, Barth M, Puissant H, Romero NB, Bonnemann CG, Heller B, Duval G, Biancalana V, Laporte J. Novel molecular diagnostic approaches for X-linked centronuclear (myotubular) myopathy reveal intronic mutations. Neuromuscul Disord. 2010 Jun;20(6):375-81. doi: 10.1016/j.nmd.2010.03.015.
Collegamenti utili
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Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
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Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- CMDIR-001
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