Genteststudie zur myotubulären Myopathie
Myotubuläre Myopathie (XLMTM) ist eine X-chromosomale Erkrankung, die durch Mutationen im Myotubularin-Gen (MTM1) verursacht wird. Das klinische Spektrum ist variabel und reicht von Personen, die einen Rollstuhl und eine Vollzeit-Atemunterstützung benötigen, bis hin zu Personen, die in der Lage sind, selbstständig zu gehen und zu atmen. Zu den Symptomen einer myotubulären Myopathie gehören lange Gesichter, Gesichtsschwäche mit Augenmuskelschwäche, Atemunterstützung mit einer Muskelbiopsie, die zentrale kernhaltige Fasern zeigt. Diese Symptome können durch Mutationen oder Veränderungen in den Genen MTM1, BIN1 (Bridging Integrator 1), DNM2 (Dynamin 2) und RYR1 (Ryanodine Receptor 1) verursacht werden. Die meisten werden jedoch durch Mutationen im MTM1-Gen verursacht. Bei einigen Patienten mit Symptomen, die mit einer myotubulären Myopathie vereinbar sind und bei denen zunächst negative Tests auf das MTM1-Gen durchgeführt wurden, wurde später festgestellt, dass sie eine einzigartige Art von Veränderung im MTM1-Gen aufweisen. Diese einzigartige Veränderung, die als Deletion oder Duplikation bezeichnet wird, kann mit einer anderen Art von Gentest gefunden werden, der als CGH-Array (comparative genomic hybridization) bezeichnet wird.
Die Forscher wissen nicht, wie häufig Deletionen und Duplikationen bei Patienten mit X-chromosomaler myotubulärer Myopathie auftreten. In letzter Zeit wurden Fortschritte bei der Identifizierung potenzieller Behandlungen für XLMTM erzielt. Der nächste Schritt wird darin bestehen, mit klinischen Studien zu möglichen Behandlungen fortzufahren. Um für klinische Studien bereit zu sein, ist es wichtig, dass Forscher die spezifische genetische Veränderung finden, die XLMTM bei Menschen mit dieser Diagnose verursacht. Diese Studie wird versuchen, Veränderungen im MTM1-Gen bei Personen zu finden, die klinische Symptome aufweisen, die mit einer XLMTM-Diagnose übereinstimmen. Die Teilnehmer werden gebeten, sich im CMDIR (Congenital Muscle Disease International Registry) anzumelden, eine kurze klinische Umfrage auszufüllen, Zugang zu Krankenakten zu gewähren und eine Speichel- oder Blutprobe für Gentests abzugeben. Die Ergebnisse der Gentests werden den Teilnehmern von dem Arzt mitgeteilt, der in der Zustimmung der unterzeichnenden Person angegeben ist.
Studienhypothese:
Nicht alle Personen mit einer klinischen Diagnose von XLMTM haben Zugang zu Gentests. Forscher wissen, dass Deletionen und Duplikationen des MTM1-Gens XLMTM verursachen können. Forscher werden mehr Personen mit XLMTM finden, indem sie genetische Tests des MTM1-Gens durchführen, einschließlich CGH-Array für Deletionen und Duplikationen.
Studienübersicht
Detaillierte Beschreibung
- Potenzielle Teilnehmer schließen die Registrierung im CMDIR ab.
- Der genetische CMDIR-Kurator überprüft die CMDIR-Daten auf die Studieneignung.
- Bei Eignung wird der Teilnehmer angerufen und der Teilnahme an der Studie zugestimmt.
- Die Sequenzierung kann mit einer Speichelprobe erfolgen. Wenn diese Methode jedoch keine Mutation oder Veränderung im MTM1-Gen nachweist, muss ein weiterer Test namens CGH Array durchgeführt werden. Beim CGH Array Test kann eine Speichelprobe ein eindeutiges Ergebnis im Sinne einer Deletions-/Duplikationsmutation liefern. Falls der CGH-Array mit der Speichelprobe kein Ergebnis liefert, ist eine Blutprobe erforderlich, um den CGH-Array zu wiederholen.
- Der Studienteilnehmer erhält von der CMDIR per Post ein Kit und Anweisungen zur Entnahme von Speichelproben für genetische Tests.
- Wenn eine Mutation oder Veränderung im MTM1-Gen nicht durch Gentests und CGH-Array mit einer Speichelprobe gefunden werden konnte, erhält der Studienteilnehmer per Post von der CMDIR ein zweites Kit mit Anweisungen für eine Blutabnahme zur Verwendung für CGH-Array .
- Die Familie koordiniert bei Bedarf die Entnahme der Speichelprobe oder eine Blutentnahme vor Ort und ist dafür verantwortlich, die Probe in einem frankierten Paket an die University of Chicago zu schicken. Die Kosten für die Blutentnahme werden mit 40 € erstattet. Der Versand der Probe an die Teststelle ist für den Teilnehmer kostenlos. Es wird eine zweiwöchige Bearbeitungszeit vom Erhalt des Kits bis zum Versand an das Testlabor verlangt.
- Gentests beginnen mit der Standardsequenzierung des aus der Speichelprobe isolierten MTM1-Gens, gefolgt von einem CGH-Array, wenn die Sequenzierung des aus der Speichelprobe isolierten MTM1-Gens oder weiter aus einer Blutprobe erfolgt, wenn keine mit den Symptomen übereinstimmende Variante nachgewiesen werden konnte unter Verwendung der Speichelprobe.
- Die Testergebnisse werden 1) einem vom Studienteilnehmer angegebenen Arzt gemeldet und 2) in das Profil des Studienteilnehmers im CMDIR hochgeladen und 3) bei gleichzeitiger Teilnahme am Beggs Laboratory oder einer anderen vom IRB genehmigten klinischen Studie werden die Testergebnisse ebenfalls übermittelt dieser Studie zur Verfügung gestellt werden, sofern eine entsprechende Einverständniserklärung vorliegt.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Kontakte und Standorte
Studienorte
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California
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Torrance, California, Vereinigte Staaten, 90502
- Congenital Muscle Disease International Registry
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
Einschlusskriterien: Die Eignung der Patienten wird vom genetischen CMDIR-Kurator anhand des folgenden Priorisierungsprotokolls bestimmt.
- Männer und Frauen in den USA und Kanada, die eine bekannte Mutation im MTM1-Gen haben, die in einem Forschungslabor identifiziert und nie in einem klinischen CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)-zertifizierten Labor bestätigt wurde.
- Männliche und weibliche Patienten in den USA und Kanada, die 2 von 3 der folgenden Kriterien erfüllen: + klinische Vorgeschichte, + familiäre Vorgeschichte, + Zentronukleation bei Muskelbiopsie (keine Anzeichen von Nemalin-Stäbchen oder Kernen). Die klinische Anamnese umfasst: postnatale Atemunterstützung (wird nicht unbedingt nach dem ersten Monat fortgesetzt), Länge über 90 % für EGA (geschätztes Gestationsalter), Gesichtsmerkmale (enges Gesicht), Gesichtsschwäche (Ophthalmoplegie, übermäßiger Speichel mit Notwendigkeit zum Absaugen).
- Männer und Frauen in den USA und Kanada, die XLMTM-Symptome aufweisen und bei konventioneller Sequenzierung keine genetische Mutation im MTM1-Gen gefunden haben, die einen CGH-Array-Deletions-/Duplikationstest erfordern.
- Altersspanne: Ein Monat - kein Höchstalter.
- Die Person ist bei der CMDIR registriert.
- Schriftliche Studieneinwilligung durch Eltern/Betreuer (Alter der betroffenen Person unter 18 Jahren oder für Personen über 18 Jahre mit Lernbehinderungen oder Unfähigkeit, auf die Zustimmung zuzugreifen) oder betroffene Person (Alter über 18 Jahre)
Ausschlusskriterien:
1. Trägertests für asymptomatische Mütter.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Beobachtungsmodelle: Nur Fall
- Zeitperspektiven: Querschnitt
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
Intervention / Behandlung |
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Gentest
Alle für die Studie als geeignet befundenen Teilnehmer werden in den Arm für Gentests aufgenommen.
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Genetische Testdienste werden von der University of Chicago unter der Leitung von Dr. Soma Das, PhD, bereitgestellt.
Die Dienstleistungen werden von Rachel Alvarez, Associate Director von CMDIR, koordiniert.
Gentests umfassen die Standardsequenzierung des MTM1-Gens, gefolgt von einem CGH-Array zur Deletion/Duplikation in Fällen, in denen keine pathologische Variante durch Standardsequenzierung identifiziert wird.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Beschreibung von Mutationen im MTM1-Gen durch vollständige genetische Sequenzierung
Zeitfenster: 1 Jahr
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Zur Bestätigung des Vorhandenseins, der Lokalisation und der Häufigkeit von Mutationen im MTM1-Gen bei Studienteilnehmern mit Symptomen, wie sie in der Kurzzusammenfassung aufgeführt sind, und Muskelbiopsie und/oder Familienanamnese, die typisch für myotubuläre Myopathie sind, oder vorheriger Bestätigung einer Mutation im MTM1-Gen durch Forschungssequenzierung .
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1 Jahr
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Häufigkeit von Deletions-/Duplikationsmutationen im MTM1-Gen durch CGH-Array-Tests
Zeitfenster: 1 Jahr
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Bestimmung der Häufigkeit von Deletionen/Duplikationen im MTM1-Gen bei Patienten mit negativer Sequenzierung, aber klinischer Vorgeschichte/Muskelbiopsie/Familienanamnese.
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1 Jahr
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Untersuchung der Beziehung der Mutation im MTM1-Gen zum Phänotyp
Zeitfenster: 2 Jahre
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Die Ermittler werden Mutationen, die durch Sequenzierung und CGH-Array (falls erforderlich) charakterisiert wurden, mit den folgenden Daten im CMDIR-Profil des Studienteilnehmers vergleichen: Alter des Auftretens, Beatmungsunterstützung, die postnatal und fortlaufend benötigt wird, maximale motorische Funktion erreicht, aktuelle motorische Funktion, Notwendigkeit einer Gastrostomie Schlauch und Rate der ER-Besuche und Krankenhausaufenthalte.
Die individuelle Genotyp-Phänotyp-Beziehung wird dann mit der anderer Studienteilnehmer verglichen.
Für den Fall, dass ein Genotyp-Phänotyp-Muster festgestellt werden kann, kann dies helfen, den Krankheitsverlauf vorherzusagen und eine angemessene Behandlung vorzubereiten.
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2 Jahre
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Sabine de Chastonay, PhD, CMDIR
- Hauptermittler: Elizabeth DeChene, MS, GCG, Children's Hospital of Philadelphia
- Hauptermittler: Soma Das, PhD, University of Chicago Genetic Testing Services Laboratory
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Trump N, Cullup T, Verheij JB, Manzur A, Muntoni F, Abbs S, Jungbluth H. X-linked myotubular myopathy due to a complex rearrangement involving a duplication of MTM1 exon 10. Neuromuscul Disord. 2012 May;22(5):384-8. doi: 10.1016/j.nmd.2011.11.004. Epub 2011 Dec 9.
- Oliveira J, Oliveira ME, Kress W, Taipa R, Pires MM, Hilbert P, Baxter P, Santos M, Buermans H, den Dunnen JT, Santos R. Expanding the MTM1 mutational spectrum: novel variants including the first multi-exonic duplication and development of a locus-specific database. Eur J Hum Genet. 2013 May;21(5):540-9. doi: 10.1038/ejhg.2012.201. Epub 2012 Sep 12.
- Bevilacqua JA, Bitoun M, Biancalana V, Oldfors A, Stoltenburg G, Claeys KG, Lacene E, Brochier G, Manere L, Laforet P, Eymard B, Guicheney P, Fardeau M, Romero NB. "Necklace" fibers, a new histological marker of late-onset MTM1-related centronuclear myopathy. Acta Neuropathol. 2009 Mar;117(3):283-91. doi: 10.1007/s00401-008-0472-1. Epub 2008 Dec 16.
- Gurgel-Giannetti J, Zanoteli E, de Castro Concentino EL, Abath Neto O, Pesquero JB, Reed UC, Vainzof M. Necklace fibers as histopathological marker in a patient with severe form of X-linked myotubular myopathy. Neuromuscul Disord. 2012 Jun;22(6):541-5. doi: 10.1016/j.nmd.2011.12.005. Epub 2012 Jan 20.
- North KN. Clinical approach to the diagnosis of congenital myopathies. Semin Pediatr Neurol. 2011 Dec;18(4):216-20. doi: 10.1016/j.spen.2011.10.002.
- Dowling JJ, Lawlor MW, Das S. X-Linked Myotubular Myopathy. 2002 Feb 25 [updated 2018 Aug 23]. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1432/
- Tosch V, Vasli N, Kretz C, Nicot AS, Gasnier C, Dondaine N, Oriot D, Barth M, Puissant H, Romero NB, Bonnemann CG, Heller B, Duval G, Biancalana V, Laporte J. Novel molecular diagnostic approaches for X-linked centronuclear (myotubular) myopathy reveal intronic mutations. Neuromuscul Disord. 2010 Jun;20(6):375-81. doi: 10.1016/j.nmd.2010.03.015.
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Studienabschluss (Tatsächlich)
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Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
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- CMDIR-001
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