Frakční laserem asistovaná fotodynamická terapie denním světlem versus fotodynamika denním světlem pro léčbu aktinických keratóz

Protokol ke studii:

"Randomizovaná poloviční srovnávací studie frakční laserem asistované fotodynamické terapie denním světlem versus fotodynamická terapie denním světlem u příjemců transplantovaných orgánů s mnohočetnými aktinickými keratózami pokožky hlavy nebo čela"

Příjemci orgánového transplantátu (OTR) mají zvýšené riziko nemelanomového karcinomu kůže, zejména spinocelulárního karcinomu (SCC), který se často vyvíjí v oblastech terénní kancerózy, v oblastech s mnohočetnými prekancerózními aktinickými keratózami. Riziko rozvoje SCC u OTR je 65–100krát vyšší než u normální populace (Jensen 1999, Lindeløf 2000) a tato rakovina má často agresivnější průběh s výskytem metastáz v 5–8 % případů (Berg 2002). Možnosti léčby v terénní kanceróze jsou omezené. V Norsku jsou registrovanými alternativami léčby lokální modifikátor imunitní odpovědi imikvimod a fotodynamická léčba. Žádná z těchto léčeb nevykázala dlouhodobé příznivé účinky.

Fotodynamická léčba (PDT) je léčba, která se selektivně zaměřuje na abnormální buňky prostřednictvím radikálových forem kyslíku (ROS) generovaných fotosenzibilizátory aktivovanými viditelným světlem. Aktivace světlem může být provedena lampami (LED lampy) nebo denním světlem. PDT za denního světla je méně bolestivá než PDT prováděná lampami (Wiegell 2008). Fotosenzibilizátor se aplikuje přímo na povrch kůže po pečlivém odstranění hyperkeratózy. Ukázalo se, že PDT je ​​účinná při léčbě epiteliální dysplazie u imunokompetentní populace s mírou clearance 71-100 % u keratózy obličeje a pokožky hlavy a 44-73 % na akrálních místech (Morton 2002). Menší účinnost na končetinách je možná způsobena větší hyperkeratózou na končetinách s menší absorpcí krému. Ukázalo se, že PDT je ​​v populaci po transplantaci méně účinná ve srovnání s neimunosuprimovanou populací (Dragieva 2004, Morton 2008). Důvod je pravděpodobně multifaktoriální, ale tloušťka hyperkeratotické vrstvy je považována za důležitý faktor.

Na zvířecích modelech i na lidech bylo měřením fluorescence prokázáno, že ablativní frakční laserové ošetření usnadňuje dodání fotosenzibilizačního krému hluboko do kůže (Haedersdal 2010, Togsverd-Bo 2012). Laser odstraňuje sloupce kůže, usnadňuje penetraci a tím zvyšuje absorpci léčiva do hlubších vrstev.

V této studii budeme studovat vliv předběžného ošetření kůže ablativním frakčním oxidem uhličitým před PDT u skupiny OTR s mnohočetnými aktinickými keratózami. Dvě symetrické oblasti pokožky hlavy nebo čela budou náhodně rozděleny a jedna strana bude přidělena pro léčbu frakčním ablativním laserem s oxidem uhličitým. Obě symetrické oblasti pak obdrží denní světlo PDT. Primárními cíli bude srovnání frakce lézí s kompletní odpovědí na léčbu (CR). Sekundárními cílovými parametry budou odstupňovaná odpověď na léčbu a nežádoucí účinky na léčbu; jak akutní (bolest), tak i dlouhodobé (jizvy a pigmentové změny). Pacienti budou hodnoceni 4 měsíce po léčebném postupu. Podrobný popis postupu naleznete níže.

Studovat design:

Jedná se o randomizovanou, dvouléčebnou poloviční srovnávací studii PDT za denního světla s ablativním frakčním oxidem uhličitým nebo bez něj se zaslepeným hodnocením léčby. Studie bude porovnávat jak účinnost, tak snášenlivost jedné léčby frakční laserem asistované denní PDT s denním světlem pouze při léčbě mnohočetných aktinických keratóz ve dvou symetrických oblastech pokožky hlavy nebo čela u příjemců transplantovaných orgánů.

Týden před randomizací a léčbou budou pacienti předléčeni odstraněním silných keratóz (stupeň 2 a 3) z obou stran pokožky hlavy nebo čela. Po randomizaci bude jedna strana přidělena léčbě ablativním frakčním oxidem uhličitým laserem a PDT denním světlem; druhá strana bude přijímat pouze denní světlo-PDT.

Bolest bude hodnocena skóre VAS po 2 hodinách na denním světle a pacienti budou instruováni, aby opakovali toto skóre hodnotící bolest v ošetřovaných oblastech následující dny po léčbě a oznámili to při telefonickém kontaktu po jednom týdnu.

Populace pacientů:

15 OTR

Postup randomizace:

Randomizace se provádí bezprostředně před procedurou frakčního laseru z počítačem generovaného seznamu a alokace je skryta losováním zapečetěných, neprůhledných obálek.

Léčebné procedury:

Po písemném informovaném souhlasu je pacientům nabídnuto odstranění povrchové hyperkeratózy kyretáží a/nebo keratolytickým krémem týden před zařazením do studie.

Dvě symetrické ošetřované oblasti buď na pokožce hlavy nebo na čele se označí perem, vyfotografují a dlouhé vlasy budou v ošetřovaných oblastech ostříhány. Aktinické keratózy budou registrovány a klasifikovány podle Olsena (Olsen 1991). Ošetřené oblasti budou poté pokryty plastem a označeny oblastmi, které mají být ošetřeny, a keratotickými lézemi (s klasifikací). Plasty budou uloženy/převedeny na papír a uloženy.

Ošetření bude probíhat v terénu pomocí 30W uhličitého laseru Lutronic; pokrývající jednu ze symetrických ošetřovacích oblastí přidělených frakčnímu laseru na bázi oxidu uhličitého.

Nastavení laseru bude následující:

Fluence bude zpočátku 10 mJ/cm2 dodávaná se 120mikronovým hrotem (produkujícím 120mikronové ablativní kolony) s 5% hustotou. Plynulost se bude zvyšovat, dokud pacient nepociťuje bolest (bolest indikující průnik do dermis), a poté se sníží na maximální plynulost bez bolesti. Přidělení k laserové terapii je pro budoucího hodnotitele zaslepené.

Procedura PDT zahrnuje aplikaci krému Metvix na kůži na obě symetrické plochy o tloušťce cca 1 mm, plastový kryt po dobu 30 minut před vstupem na denní světlo po dobu 2 hodin.

Pacienti nedostávali profylaktickou léčbu antibiotiky, jak bylo původně uvedeno po celkovém přehodnocení

Pacient se vrátí na místo ošetření po vystavení dennímu světlu, aby zaregistroval okamžité nežádoucí účinky (bolest) a bude telefonicky kontaktován 1 týden po ošetření za účelem vyhodnocení nežádoucích účinků ve dnech po ošetření.

Slepé hodnocení bude provedeno 4 měsíce po léčebné proceduře a bude zahrnovat registraci a klasifikaci aktinických keratóz v ošetřovaných oblastech. Hodnocení bude podpořeno fotografiemi předúpravy a plasty s výkresy.(Komentář: Pacienti byli původně plánováni na hodnocení po 4 a 12 měsících, ale po 4 měsících jsme mezi pacienty pozorovali nové Aks a bylo by neetické čekat na další hodnocení po 12 měsících, než budou noví Aks léčeni. To je důvod, proč jsme přešli na sledování pouze 4 měsíce)

Hodnocení účinnosti Pacienti budou hodnoceni po 4 měsících výzkumným pracovníkem, který nebude zaslepen, na kterou stranu byla přidělena asistovaná ablativní léčba frakčním laserem.

Statistika Budeme testovat účinky léčby na clearance a zlepšení pomocí modelu logistické regrese se zobecněnými odhadovacími rovnicemi (GEE), které berou v úvahu více AK u stejného pacienta (robustní odhad a vyměnitelná pracovní korelace). Výsledky budou prezentovány jako poměry šancí s 95% intervalem spolehlivosti. Důvodem, proč bude tato metoda použita namísto Wilcoxonových párových podepsaných testů, je, že GEE mají větší výkon a jsou pro tento druh dat lepší. Wilcoxonův podepsaný rank test bude použit k porovnání párových dat týkajících se bolesti.

Tato studie je iniciována výzkumnými pracovníky a nezávisle financovaná Univerzitní nemocnicí v Oslo-Rikshospitalet