Fraktionell laserassisterad fotodynamisk dagsljusterapi kontra dagsljusfotodynamisk för behandling av aktiniska keratoser

Protokoll för studien:

"Ett randomiserat halvsidigt jämförande försök med fraktionerad laserassisterad fotodynamisk terapi för dagsljus kontra fotodynamisk dagsljusterapi hos organtransplanterade mottagare med flera aktiniska keratoser i hårbotten eller pannan"

Organtransplanterade (OTR) har en ökad risk för icke-melanom hudcancer, särskilt skivepitelcancer (SCC), som ofta utvecklas i områden med fältcancer, områden med flera precancerösa aktiniska keratoser. Risken att utveckla SCC vid OTR är 65-100 gånger den normala populationen (Jensen 1999, Lindeløf 2000), och denna cancer går ofta mer aggressivt med metastaser som rapporteras förekomma i 5-8% av fallen (Berg 2002). Behandlingsmöjligheterna vid cancer i fält är begränsade. I Norge är de registrerade behandlingsalternativen den aktuella immunsvarsmodifieraren imiquimod och fotodynamisk behandling. Ingen av dessa behandlingar har visat långsiktiga fördelaktiga effekter.

Fotodynamisk behandling (PDT) är en behandling som selektivt riktar sig mot onormala celler, genom radikala syrearter (ROS) som genereras av fotosensibilisatorer aktiverade av synligt ljus. Aktivering med ljus kan utföras med lampor (LED-lampor) eller med dagsljus. Daylight-PDT har visat sig vara mindre smärtsamt än PDT som utförs med lampor (Wiegell 2008). Fotosensibilisatorn appliceras direkt på hudytan efter noggrant avlägsnande av hyperkeratos. PDT har visat sig vara effektivt vid behandling av epitelial dysplasi hos den immunkompetenta populationen, med clearance på 71-100 % för ansikts- och hårbottenkeratos och 44-73 % på akrala platser (Morton 2002). Den lägre effektiviteten på extremiteter beror möjligen på mer hyperkeratos på extremiteter med mindre absorption av krämen. PDT har visat sig vara mindre effektivt i transplantationspopulationen jämfört med icke-immunsupprimerade (Dragieva 2004, Morton 2008). Orsaken är troligen multifaktoriell, men tjockleken på det hyperkeratotiska lagret anses vara en viktig faktor.

I djurmodeller såväl som hos människor har det genom fluorescensmätningar visat sig att ablativ fraktionerad laserbehandling underlättar leverans av den fotosensibiliserande krämen djupt in i huden (Haedersdal 2010, Togsverd-Bo 2012). Lasern tar bort hudpelare, underlättar penetration och ökar därmed absorptionen av läkemedlet till djupare lager.

I denna studie kommer vi att studera effekten av att förbehandla huden med ablativ, fraktionerad koldioxidlaser före PDT i en grupp av OTR med flera aktiniska keratoser. Två symmetriska områden i hårbotten eller pannan kommer att randomiseras och en sida kommer att tilldelas för fraktionerad ablativ koldioxidlaserbehandling. Båda symmetriska områdena kommer då att ta emot dagsljus PDT. De primära effektmåtten kommer att vara en jämförelse av andelen lesioner med ett fullständigt svar på behandling (CR). Sekundära effektmått kommer att vara graderat behandlingssvar och negativa effekter på behandlingen; både akut (smärta) och långvarig (ärr och pigmentförändringar). Patienterna kommer att utvärderas 4 månader efter behandlingsproceduren. För en detaljerad beskrivning av proceduren, se nedan.

Studera design:

Detta är en randomiserad, två-behandlings halvsidig jämförande studie av dagsljus PDT med eller utan ablativ fraktionerad koldioxidlaser med blindad behandlingsbedömning. Studien kommer att jämföra både effektivitet och tolerabilitet av en behandling av fraktionerad laserassisterad dagsljus-PDT kontra dagsljus-PDT som endast behandlar flera aktiniska keratoser i två symmetriska områden i hårbotten eller pannan hos organtransplanterade mottagare.

Patienterna kommer att förbehandlas med avlägsnande av tjocka keratoser (grad 2 och 3) från båda sidor av hårbotten eller pannan en vecka före randomisering och behandling. Efter randomisering kommer en sida att tilldelas behandling med ablativ fraktionerad koldioxidlaser och dagsljus PDT; den andra sidan kommer endast att ta emot dagsljus-PDT.

Smärta kommer att utvärderas med en VAS-poäng efter 2 timmar i dagsljus, och patienterna kommer att instrueras att upprepa denna poäng för att utvärdera smärta i behandlingsområden de på varandra följande dagarna efter behandlingen, och rapportera detta när de kontaktas per telefon efter en vecka.

Patientpopulation:

15 OTR

Randomiseringsprocedur:

Randomisering utförs omedelbart före fraktionerad laserprocedur från en datorgenererad lista och allokering döljs genom att lottdraga förseglade, ogenomskinliga kuvert

Behandlingsprocedurer:

Efter skriftligt informerat samtycke erbjuds patienter avlägsnande av ytlig hyperkeratos genom curettage och/eller keratolytisk kräm en vecka innan inkludering i studien.

Två symmetriska behandlingsområden i antingen hårbotten eller panna markeras med penna, fotograferas och långt hår klipps av i behandlingsområdena. Aktiniska keratoser kommer att registreras och graderas enligt Olsen (Olsen 1991). Behandlingsområden täcks sedan med plast och markeras med områden som ska behandlas och de keratotiska lesionerna (med gradering). Plasten kommer att sparas/föras över till papper och sparas.

Behandlingen kommer att vara en fältbehandling utförd med en 30 W Lutronic koldioxidlaser; täcker ett av de symmetriska behandlingsområdena som tilldelats fraktionerad koldioxidlaser.

Laserinställningarna blir som följer:

Fluensen kommer initialt att vara 10 mJ/cm2 levererad med en 120 mikron spets (som ger 120 mikron ablativa kolonner) med 5 % densitet. Fluensen kommer att ökas tills patienten upplever smärta (smärta som indikerar penetration till dermis), och sedan reduceras till maximal fluens utan smärta. Allokering till laserterapi är förblindad för den framtida utvärderaren.

PDT-proceduren inkluderar applicering av Metvix-kräm på huden på båda symmetriska områden med en tjocklek på cirka 1 mm, plasttäckande i 30 minuter innan det går in i dagsljus i 2 timmar.

Patienterna fick inte profylaktisk behandling av antibiotika som ursprungligen angetts efter en övergripande omvärdering

Patienten kommer att återvända till behandlingsstället efter exponering för dagsljus för att registrera omedelbara biverkningar (smärta) och kommer att kontaktas per telefon 1 vecka efter behandlingsproceduren för att utvärdera biverkningar dagarna efter behandlingen.

Blind utvärdering kommer att utföras 4 månader efter behandlingsproceduren och kommer att innefatta registrering och gradering av aktiniska keratoser i behandlingsområdena. Utvärderingen kommer att stödjas av förbehandlingsfotografier och plast med ritningar.(Kommentar: Patienter var ursprungligen planerade att utvärderas efter 4 och 12 månader, men efter 4 månader observerade vi nya Aks bland patienterna, och det skulle vara oetiskt att vänta till nästa utvärdering efter 12 månader innan de nya Aks behandlades. Detta är anledningen till att vi bytte till endast 4 månaders uppföljning)

Effektutvärdering Patienterna kommer att utvärderas efter 4 månader av en utredare som är blind för vilken sida som tilldelats assisterad ablativ fraktionerad laserbehandling.

Statistik Vi kommer att testa behandlingseffekter på clearance och förbättring genom en logistisk regressionsmodell med generaliserade skattningsekvationer (GEEs) som tar hänsyn till flera AK inom samma patient (robust estimator och utbytbar arbetskorrelation). Resultaten kommer att presenteras som oddskvoter med 95 % konfidensintervall. Anledningen till att den här metoden kommer att användas istället för Wilcoxon matchade par signerade rangtest är att GEEs har större kraft och är bättre för denna typ av data. Wilcoxon signerade rangtest kommer att användas för att jämföra parade data om smärta.

Denna studie är utredarinitierad och oberoende finansierad av Oslo Universitetssjukhus-Rikshospitalet