Terapia fotodinamica con luce diurna assistita da laser frazionato rispetto alla fotodinamica con luce diurna per il trattamento delle cheratosi attiniche

Protocollo per lo studio:

"Uno studio comparativo randomizzato a metà lato della terapia fotodinamica di luce diurna assistita da laser frazionato rispetto alla terapia fotodinamica di luce diurna nei riceventi di trapianto di organi con più cheratosi attiniche del cuoio capelluto o della fronte"

I riceventi di trapianto d'organo (OTR) hanno un aumentato rischio di cancro della pelle non melanoma, in particolare carcinoma a cellule squamose (SCC), che spesso si sviluppa in aree di cancerizzazione di campo, aree con più cheratosi attiniche precancerose. Il rischio di sviluppare SCC nell'OTR è 65-100 volte superiore alla popolazione normale (Jensen 1999, Lindeløf 2000), e questo tumore spesso ha un decorso più aggressivo con metastasi riportate nel 5-8% dei casi (Berg 2002). Le opzioni di trattamento nella cancerizzazione sul campo sono limitate. In Norvegia, le alternative terapeutiche registrate sono il modificatore topico della risposta immunitaria imiquimod e il trattamento fotodinamico. Nessuno di questi trattamenti ha mostrato effetti benefici a lungo termine.

Il trattamento fotodinamico (PDT) è un trattamento che mira selettivamente alle cellule anormali, attraverso le specie radicaliche dell'ossigeno (ROS) generate da fotosensibilizzatori attivati ​​dalla luce visibile. L'attivazione tramite luce può essere eseguita con lampade (lampade a LED) o con luce diurna. La PDT alla luce diurna si è dimostrata meno dolorosa della PDT eseguita con le lampade (Wiegell 2008). Il fotosensibilizzante viene applicato direttamente sulla superficie della pelle dopo un'attenta rimozione dell'ipercheratosi. La PDT si è dimostrata efficace nel trattamento della displasia epiteliale nella popolazione immunocompetente, con tassi di clearance del 71-100% per la cheratosi facciale e del cuoio capelluto e del 44-73% nei siti acrali (Morton 2002). La minore efficacia sulle estremità è probabilmente dovuta a una maggiore ipercheratosi sulle estremità con minore assorbimento della crema. La PDT si è dimostrata meno efficace nella popolazione trapiantata rispetto a quella non immunodepressa (Dragieva 2004, Morton 2008). Il motivo è molto probabilmente multifattoriale, ma lo spessore dello strato ipercheratosico è considerato un fattore importante.

Nei modelli animali così come negli esseri umani, è stato dimostrato dalle misurazioni della fluorescenza che il trattamento laser frazionato ablativo facilita il rilascio della crema fotosensibilizzante in profondità nella pelle (Haedersdal 2010, Togsverd-Bo 2012). Il laser asporta colonne di pelle, facilitando la penetrazione e quindi aumentando l'assorbimento del farmaco negli strati più profondi.

In questo studio, studieremo l'effetto del pretrattamento della pelle con laser ablativo ad anidride carbonica frazionata prima della PDT in un gruppo di OTR con cheratosi attiniche multiple. Verranno randomizzate due aree simmetriche del cuoio capelluto o della fronte e un lato verrà assegnato per ricevere il trattamento laser ad anidride carbonica ablativo frazionato. Entrambe le aree simmetriche riceveranno quindi la PDT diurna. Gli endpoint primari saranno un confronto della frazione di lesioni con una risposta completa al trattamento (CR). Gli endpoint secondari saranno la risposta al trattamento classificata e gli effetti avversi al trattamento; sia acuto (dolore) che a lungo termine (cicatrici e cambiamenti pigmentari). I pazienti saranno valutati 4 mesi dopo la procedura di trattamento. Per una descrizione dettagliata della procedura, vedere di seguito.

Disegno dello studio:

Questo è uno studio comparativo randomizzato a due trattamenti su metà lato della PDT alla luce del giorno con o senza laser ad anidride carbonica frazionale ablativo con valutazione del trattamento in cieco. Lo studio metterà a confronto sia l'efficacia che la tollerabilità di un trattamento di PDT con luce diurna assistita da laser frazionato rispetto a PDT con luce diurna trattando solo cheratosi attiniche multiple in due aree simmetriche del cuoio capelluto o della fronte nei riceventi di trapianto di organi.

I pazienti saranno pretrattati con rimozione di cheratosi spesse (grado 2 e 3) da entrambi i lati del cuoio capelluto o dalla fronte una settimana prima della randomizzazione e del trattamento. Dopo la randomizzazione, un lato verrà assegnato al trattamento con laser ablativo frazionato ad anidride carbonica e luce solare PDT; l'altro lato riceverà solo luce diurna-PDT.

Il dolore verrà valutato con un punteggio VAS dopo 2 ore alla luce del giorno e ai pazienti verrà chiesto di ripetere questo punteggio valutando il dolore nelle aree di trattamento nei giorni successivi al trattamento e di segnalarlo quando contattati telefonicamente dopo una settimana.

Popolazione di pazienti:

15 OTR

Procedura di randomizzazione:

La randomizzazione viene eseguita immediatamente prima della procedura laser frazionata da un elenco generato dal computer e l'assegnazione viene nascosta mediante sorteggio di buste sigillate e opache

Procedure di trattamento:

Dopo il consenso informato scritto, ai pazienti viene offerta la rimozione dell'ipercheratosi superficiale mediante raschiamento e/o crema cheratolitica una settimana prima dell'inclusione nello studio.

Due aree di trattamento simmetriche sul cuoio capelluto o sulla fronte sono contrassegnate con una penna, fotografate e i capelli lunghi saranno tagliati nelle aree di trattamento. Le cheratosi attiniche saranno registrate e classificate secondo Olsen (Olsen 1991). Le aree di trattamento saranno quindi ricoperte di plastica e contrassegnate con le aree da trattare e le lesioni cheratosiche (con classificazione). Le plastiche verranno salvate/trasferite su carta e salvate.

Il trattamento sarà un trattamento sul campo eseguito con un laser ad anidride carbonica Lutronic da 30 W; che copre una delle aree di trattamento simmetriche assegnate al laser frazionato ad anidride carbonica.

Le impostazioni del laser saranno le seguenti:

La fluenza sarà inizialmente di 10 mJ/cm2 erogata con una punta da 120 micron (che produce colonne ablative da 120 micron) con una densità del 5%. La fluenza verrà aumentata fino a quando il paziente avverte dolore (dolore che indica la penetrazione nel derma) e quindi ridotta alla massima fluenza senza dolore. L'assegnazione alla terapia laser è in cieco per il futuro valutatore.

La procedura PDT include l'applicazione della crema Metvix sulla pelle su entrambe le aree simmetriche con uno spessore di circa 1 mm, copertura di plastica per 30 minuti prima di entrare nella luce del giorno per 2 ore.

I pazienti non hanno ricevuto un trattamento profilattico di antibiotici come inizialmente dichiarato dopo una rivalutazione complessiva

Il paziente tornerà al sito di trattamento dopo l'esposizione alla luce diurna per registrare gli eventi avversi immediati (dolore) e verrà contattato telefonicamente 1 settimana dopo la procedura di trattamento per valutare gli effetti avversi nei giorni successivi al trattamento.

La valutazione in cieco verrà eseguita a 4 mesi dopo la procedura di trattamento e includerà la registrazione e la classificazione delle cheratosi attiniche nelle aree di trattamento. La valutazione sarà supportata da fotografie pre-trattamento e plastiche con disegni. (Commento: I pazienti erano originariamente programmati per essere valutati dopo 4 e 12 mesi, ma dopo 4 mesi abbiamo osservato nuovi Ak tra i pazienti e non sarebbe etico attendere la prossima valutazione dopo 12 mesi prima che i nuovi Ak fossero trattati. Questo è il motivo per cui siamo passati a un follow-up di soli 4 mesi)

Valutazione dell'efficacia I pazienti saranno valutati a 4 mesi da un investigatore cieco a quale lato è stato assegnato al trattamento laser frazionato ablativo assistito.

Statistiche Verificheremo gli effetti del trattamento sulla clearance e sul miglioramento mediante un modello di regressione logistica con equazioni di stima generalizzate (GEE) tenendo conto di più AK all'interno dello stesso paziente (stimatore robusto e correlazione di lavoro scambiabile). I risultati saranno presentati come odds ratio con intervalli di confidenza al 95%. Il motivo per cui questo metodo verrà utilizzato al posto del test di rango firmato delle coppie abbinate di Wilcoxon è che i GEE hanno una potenza maggiore ed è migliore per questo tipo di dati. Il test dei ranghi con segno di Wilcoxon verrà utilizzato per confrontare i dati appaiati relativi al dolore.

Questo studio è stato avviato da un ricercatore e finanziato in modo indipendente dall'Oslo University Hospital-Rikshospitalet