Terapia fotodynamiczna światłem dziennym wspomagana laserem frakcyjnym a fotodynamika światłem dziennym w leczeniu rogowacenia słonecznego

Protokół badania:

„Randomizowane półstronne badanie porównawcze frakcyjnej terapii fotodynamicznej wspomaganej laserem w porównaniu z terapią fotodynamiczną światłem dziennym u biorców przeszczepów z licznymi rogowaceniami słonecznymi skóry głowy lub czoła”

Biorcy narządów (OTR) są narażeni na zwiększone ryzyko zachorowania na nieczerniakowego raka skóry, w szczególności na raka kolczystokomórkowego (SCC), często rozwijającego się w obszarach rakowatości polowej, obszarach z licznymi stanami przedrakowymi rogowacenia słonecznego. Ryzyko rozwoju SCC w OTR jest 65-100 razy większe niż w normalnej populacji (Jensen 1999, Lindeløf 2000), a ten rak często przebiega bardziej agresywnie, a przerzuty występują w 5-8% przypadków (Berg 2002). Możliwości leczenia w przypadku nowotworów terenowych są ograniczone. W Norwegii zarejestrowanymi alternatywnymi metodami leczenia są miejscowy modyfikator odpowiedzi immunologicznej imikwimod oraz leczenie fotodynamiczne. Żadna z tych terapii nie wykazała długoterminowych korzystnych efektów.

Leczenie fotodynamiczne (PDT) to leczenie, które selektywnie celuje w nieprawidłowe komórki poprzez radykalne formy tlenu (ROS) generowane przez fotosensybilizatory aktywowane światłem widzialnym. Aktywacja światłem może odbywać się za pomocą lamp (lampy LED) lub światła dziennego. Wykazano, że PDT przy świetle dziennym jest mniej bolesne niż PDT wykonywane przy użyciu lamp (Wiegell 2008). Fotouczulacz nakłada się bezpośrednio na powierzchnię skóry po starannym usunięciu hiperkeratozy. Wykazano, że PDT jest skuteczna w leczeniu dysplazji nabłonka w populacji osób z prawidłową odpornością, ze wskaźnikiem klirensu wynoszącym 71-100% w przypadku rogowacenia twarzy i skóry głowy oraz 44-73% w przypadku miejsc akralnych (Morton 2002). Mniejsza skuteczność na kończynach jest prawdopodobnie spowodowana większym hiperkeratozą na kończynach przy mniejszym wchłanianiu kremu. Wykazano, że PDT jest mniej skuteczne w populacji po przeszczepach w porównaniu z osobami bez immunosupresji (Dragieva 2004, Morton 2008). Przyczyna jest najprawdopodobniej wieloczynnikowa, ale za ważny czynnik uważa się grubość warstwy hiperkeratotycznej.

Na modelach zwierzęcych, jak również na ludziach, wykazano poprzez pomiary fluorescencji, że zabieg ablacyjnego lasera frakcyjnego ułatwia dostarczanie kremu fotouczulającego w głąb skóry (Haedersdal 2010, Togsverd-Bo 2012). Laser abluje kolumny skóry, ułatwiając penetrację i tym samym zwiększając wchłanianie leku do głębszych warstw.

W tym badaniu zbadamy wpływ wstępnej obróbki skóry ablacyjnym laserem frakcyjnym z dwutlenkiem węgla przed PDT w grupie OTR z licznymi rogowaceniami słonecznymi. Dwa symetryczne obszary skóry głowy lub czoła zostaną losowo przydzielone, a jedna strona zostanie przydzielona do leczenia frakcyjną ablacją laserem z dwutlenkiem węgla. Oba symetryczne obszary otrzymają wtedy PDT w świetle dziennym. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi będzie porównanie frakcji zmian z całkowitą odpowiedzią na leczenie (CR). Drugorzędowymi punktami końcowymi będą stopniowana odpowiedź na leczenie i działania niepożądane leczenia; zarówno ostrych (ból), jak i długotrwałych (blizny i zmiany barwnikowe). Pacjenci będą oceniani po 4 miesiącach od zabiegu. Szczegółowy opis procedury znajduje się poniżej.

Projekt badania:

Jest to randomizowane, półstronne badanie porównawcze dwóch zabiegów PDT w świetle dziennym z ablacyjnym laserem frakcyjnym na dwutlenek węgla lub bez, z zaślepioną oceną leczenia. W badaniu porównana zostanie zarówno skuteczność, jak i tolerancja jednego zabiegu frakcyjnej terapii światłem dziennym wspomaganym laserem z leczeniem tylko światłem dziennym mnogich rogowacenia słonecznego w dwóch symetrycznych obszarach skóry głowy lub czoła u biorców przeszczepów narządów.

Pacjenci zostaną poddani wstępnemu leczeniu polegającemu na usunięciu grubych rogowacenia (stopień 2 i 3) z obu stron skóry głowy lub czoła na tydzień przed randomizacją i leczeniem. Po randomizacji jedna strona zostanie przydzielona do leczenia ablacyjnym laserem frakcyjnym z dwutlenkiem węgla i PDT w świetle dziennym; druga strona będzie odbierać tylko światło dzienne-PDT.

Ból zostanie oceniony za pomocą skali VAS po 2 godzinach w świetle dziennym, a pacjenci zostaną poinstruowani, aby powtórzyli tę ocenę oceniając ból w leczonych obszarach przez kolejne dni po zabiegu i zgłosili to podczas kontaktu telefonicznego po tygodniu.

Populacja pacjentów:

15 OT

Procedura randomizacji:

Randomizacja jest przeprowadzana bezpośrednio przed zabiegiem lasera frakcyjnego z listy generowanej komputerowo, a przydział jest ukrywany przez losowanie zapieczętowanych, nieprzezroczystych kopert

Procedury lecznicze:

Po wyrażeniu pisemnej świadomej zgody pacjentom proponuje się usunięcie powierzchownego hiperkeratozy za pomocą łyżeczkowania i/lub kremu keratolitycznego na tydzień przed włączeniem do badania.

Dwa symetryczne obszary leczenia na skórze głowy lub czole są zaznaczone długopisem, sfotografowane, a długie włosy zostaną obcięte w obszarach leczenia. Rogowacenie słoneczne będzie rejestrowane i oceniane według Olsena (Olsen 1991). Obszary leczenia zostaną następnie pokryte plastikiem i oznaczone obszarami do leczenia oraz zmianami rogowaceniami (z gradacją). Tworzywa sztuczne zostaną zapisane/przeniesione na papier i zapisane.

Zabieg będzie miał charakter terenowy, wykonywany laserem na dwutlenek węgla Lutronic o mocy 30 W; obejmującym jeden z symetrycznych obszarów zabiegowych przeznaczonych do frakcyjnego lasera dwutlenku węgla.

Ustawienia lasera będą następujące:

Fluencja będzie początkowo wynosić 10 mJ/cm2 dostarczana z końcówką 120 mikronów (wytwarzającą kolumny ablacyjne 120 mikronów) o gęstości 5%. Fluencja będzie zwiększana do momentu odczuwania przez pacjenta bólu (ból wskazujący na penetrację do skóry właściwej), a następnie zmniejszana do maksymalnej płynności bez bólu. Przydział do laseroterapii jest zaślepiony dla przyszłego oceniającego.

Procedura PDT obejmuje nałożenie na skórę kremu Metvix na obu symetrycznych obszarach o grubości około 1 mm, przykrycie plastikiem na 30 minut przed wyjściem na światło dzienne na 2 godziny.

Pacjenci nie otrzymali profilaktycznego leczenia antybiotykami, jak pierwotnie stwierdzono po ogólnej ponownej ocenie

Pacjent powróci w miejsce zabiegu po ekspozycji na światło dzienne w celu zarejestrowania doraźnych zdarzeń niepożądanych (ból) i skontaktuje się z nim telefonicznie 1 tydzień po zabiegu w celu oceny działań niepożądanych w kolejnych dniach po zabiegu.

Zaślepiona ocena zostanie przeprowadzona po 4 miesiącach od zabiegu i będzie obejmowała rejestrację i stopniowanie rogowacenia słonecznego w obszarach zabiegowych. Ocena zostanie poparta zdjęciami z obróbki wstępnej oraz plastikami z rysunkami.(Komentarz: Pierwotnie pacjenci mieli być poddani ocenie po 4 i 12 miesiącach, ale po 4 miesiącach zaobserwowaliśmy wśród pacjentów nowe Aks i czekanie do kolejnej oceny po 12 miesiącach przed leczeniem nowych Aks byłoby nieetyczne. To jest powód, dla którego zmieniliśmy się na tylko 4 miesiące obserwacji)

Ocena skuteczności Po 4 miesiącach pacjenci będą oceniani przez badacza, który nie będzie wiedział, która strona została przydzielona do wspomaganego ablacyjnego leczenia laserem frakcyjnym.

Statystyka Przetestujemy wpływ leczenia na klirens i poprawę za pomocą modelu regresji logistycznej z uogólnionymi równaniami szacunkowymi (GEE), biorąc pod uwagę wiele AK u tego samego pacjenta (odporny estymator i wymienna korelacja robocza). Wyniki zostaną przedstawione jako iloraz szans z 95% przedziałami ufności. Powodem, dla którego ta metoda zostanie zastosowana zamiast testu par dopasowanych par Wilcoxona, jest to, że GEE ma większą moc i jest lepszy dla tego rodzaju danych. Test rang podpisanych Wilcoxona zostanie wykorzystany do porównania sparowanych danych dotyczących bólu.

Niniejsze badanie zostało zainicjowane przez badacza i niezależnie sfinansowane przez Oslo University Hospital- Rikshospitalet