Fractionele laserondersteunde fotodynamische therapie bij daglicht versus fotodynamische daglichttherapie voor de behandeling van actinische keratosen

Protocol voor de studie:

"Een gerandomiseerde, halfzijdige vergelijkende studie van fractionele laserondersteunde daglichtfotodynamische therapie versus daglichtfotodynamische therapie bij ontvangers van orgaantransplantaties met meerdere actinische keratosen van de hoofdhuid of het voorhoofd"

Ontvangers van orgaantransplantaties (OTR) hebben een verhoogd risico op niet-melanome huidkanker, in het bijzonder plaveiselcelcarcinoom (SCC), die zich vaak ontwikkelt in gebieden met veldkankervorming, gebieden met meerdere precancereuze actinische keratosen. Het risico op het ontwikkelen van SCC bij OTR is 65-100 keer de normale populatie (Jensen 1999, Lindeløf 2000), en deze kanker verloopt vaak agressiever met uitzaaiingen die optreden in 5-8% van de gevallen (Berg 2002). De behandelingsopties bij veldkanker zijn beperkt. In Noorwegen zijn de geregistreerde behandelingsalternatieven de lokale immuunresponsmodificator imiquimod en fotodynamische behandeling. Geen van deze behandelingen heeft op de lange termijn gunstige effecten aangetoond.

Fotodynamische behandeling (PDT) is een behandeling die zich selectief richt op abnormale cellen, door middel van radicale zuurstofsoorten (ROS) die worden gegenereerd door fotosensibilisatoren die worden geactiveerd door zichtbaar licht. Activering door licht kan worden uitgevoerd met lampen (LED-lampen) of door daglicht. Daglicht-PDT blijkt minder pijnlijk te zijn dan PDT uitgevoerd met lampen (Wiegell 2008). De fotosensibilisator wordt direct op het huidoppervlak aangebracht na zorgvuldige verwijdering van hyperkeratose. PDT blijkt effectief te zijn bij de behandeling van epitheeldysplasie bij de immunocompetente populatie, met klaringspercentages van 71-100% voor keratose van gezicht en hoofdhuid en 44-73% op acrale plaatsen (Morton 2002). De mindere effectiviteit op extremiteiten is mogelijk te wijten aan meer hyperkeratose op extremiteiten met minder opname van de crème. PDT blijkt minder effectief te zijn bij de transplantatiepopulatie in vergelijking met de niet-immunosuppressieve populatie (Dragieva 2004, Morton 2008). De reden is hoogstwaarschijnlijk multifactorieel, maar de dikte van de hyperkeratotische laag wordt als een belangrijke factor beschouwd.

Zowel in diermodellen als bij mensen is door fluorescentiemetingen aangetoond dat ablatieve fractionele laserbehandeling de afgifte van de fotosensibiliserende crème diep in de huid vergemakkelijkt (Haedersdal 2010, Togsverd-Bo 2012). De laser ablateert huidkolommen, waardoor de penetratie wordt vergemakkelijkt en daardoor de opname van het medicijn naar diepere lagen wordt vergroot.

In deze studie zullen we het effect bestuderen van het voorbehandelen van de huid met ablatieve, fractionele koolstofdioxidelaser vóór PDT in een groep OTR met meerdere actinische keratosen. Twee symmetrische delen van de hoofdhuid of het voorhoofd worden gerandomiseerd en één kant wordt toegewezen voor een fractionele ablatieve kooldioxidelaserbehandeling. Beide symmetrische ruimtes krijgen dan daglicht PDT. De primaire eindpunten zijn een vergelijking van de fractie laesies met een volledige respons op de behandeling (CR). Secundaire eindpunten zijn gegradeerde respons op de behandeling en nadelige effecten op de behandeling; zowel acuut (pijn) als langdurig (littekens en pigmentveranderingen). De patiënten worden 4 maanden na de behandelingsprocedure geëvalueerd. Zie hieronder voor een gedetailleerde beschrijving van de procedure.

Studie ontwerp:

Dit is een gerandomiseerde, halfzijdige vergelijkende studie met twee behandelingen van PDT bij daglicht met of zonder ablatieve fractionele kooldioxidelaser met geblindeerde beoordeling van de behandeling. De studie zal zowel de werkzaamheid als de verdraagbaarheid vergelijken van één behandeling van fractionele laserondersteunde daglicht-PDT versus daglicht-PDT die alleen meerdere actinische keratosen behandelt in twee symmetrische delen van de hoofdhuid of het voorhoofd bij ontvangers van orgaantransplantaties.

Een week voor randomisatie en behandeling zullen de patiënten worden voorbehandeld met het verwijderen van dikke keratosen (graad 2 en 3) aan beide zijden van de hoofdhuid of het voorhoofd. Na randomisatie zal één kant worden toegewezen aan behandeling met ablatieve fractionele kooldioxidelaser en PDT bij daglicht; de andere kant ontvangt alleen daglicht-PDT.

Pijn zal worden geëvalueerd met een VAS-score na 2 uur daglicht, en patiënten zullen worden geïnstrueerd om deze score te herhalen om de pijn in behandelingsgebieden de opeenvolgende dagen na de behandeling te evalueren, en dit te melden wanneer ze na een week telefonisch contact opnemen.

Patiëntenpopulatie:

15 OTR

Randomisatieprocedure:

Randomisatie wordt direct voor de fractionele laserprocedure uitgevoerd vanaf een door de computer gegenereerde lijst en de toewijzing wordt verborgen door loten van verzegelde, ondoorzichtige enveloppen te trekken

Behandelingsprocedures:

Na schriftelijke geïnformeerde toestemming wordt patiënten een week voor opname in het onderzoek aangeboden om oppervlakkige hyperkeratose te verwijderen door middel van een curettage en/of keratolytische crème.

Twee symmetrische behandelgebieden in de hoofdhuid of het voorhoofd worden gemarkeerd met een pen, gefotografeerd en lang haar wordt geknipt in de behandelgebieden. Actinische keratosen zullen worden geregistreerd en beoordeeld volgens Olsen (Olsen 1991). De behandelgebieden worden dan afgedekt met plastic en gemarkeerd met de te behandelen gebieden en de keratotische laesies (met gradatie). De kunststoffen worden bewaard/overgezet op papier en opgeslagen.

De behandeling zal een veldbehandeling zijn die wordt uitgevoerd met een Lutronic-kooldioxidelaser van 30 W; die een van de symmetrische behandelingsgebieden beslaat die zijn toegewezen aan een fractionele kooldioxidelaser.

De laserinstellingen zijn als volgt:

De fluentie zal aanvankelijk 10 mJ/cm2 zijn, geleverd met een tip van 120 micron (produceert ablatieve kolommen van 120 micron) met een dichtheid van 5%. De fluence wordt verhoogd totdat de patiënt pijn ervaart (pijn die wijst op penetratie in de dermis), en vervolgens verlaagd tot maximale fluence zonder pijn. Toewijzing aan lasertherapie is geblindeerd voor de toekomstige beoordelaar.

De PDT-procedure omvat het aanbrengen van Metvix-crème op de huid op beide symmetrische gebieden met een dikte van ongeveer 1 mm, plastic bedekking gedurende 30 minuten voordat het daglicht binnengaat gedurende 2 uur.

Patiënten kregen geen profylactische behandeling met antibiotica zoals oorspronkelijk vermeld na een algehele herevaluatie

De patiënt keert na blootstelling aan daglicht terug naar de behandelingsplaats om onmiddellijke bijwerkingen (pijn) te registreren en wordt 1 week na de behandelingsprocedure telefonisch gecontacteerd om de bijwerkingen de dagen na de behandeling te evalueren.

Geblindeerde evaluatie zal 4 maanden na de behandelingsprocedure worden uitgevoerd en omvat registratie en beoordeling van actinische keratosen in de behandelingsgebieden. Evaluatie zal worden ondersteund door foto's van de voorbehandeling en kunststoffen met tekeningen. (Opmerking: Oorspronkelijk was het de bedoeling dat patiënten na 4 en 12 maanden zouden worden geëvalueerd, maar na 4 maanden zagen we nieuwe Aks onder de patiënten en het zou onethisch zijn om te wachten tot de volgende evaluatie na 12 maanden voordat de nieuwe Aks werden behandeld. Dit is de reden waarom we zijn overgestapt op slechts 4 maanden follow-up)

Evaluatie van de werkzaamheid Patiënten zullen na 4 maanden worden beoordeeld door een onderzoeker die niet weet aan welke kant was toegewezen voor geassisteerde ablatieve fractionele laserbehandeling.

Statistieken We zullen de behandelingseffecten op klaring en verbetering testen door middel van een logistisch regressiemodel met gegeneraliseerde schattingsvergelijkingen (GEE's) waarbij rekening wordt gehouden met meerdere AK's binnen dezelfde patiënt (robuuste schatter en uitwisselbare werkcorrelatie). De resultaten worden gepresenteerd als odds ratio's met 95% betrouwbaarheidsintervallen. De reden waarom deze methode zal worden gebruikt in plaats van de door Wilcoxon overeenkomende paren ondertekende rangtest, is dat de GEE's meer kracht hebben en beter zijn voor dit soort gegevens. Wilcoxon ondertekende rangtest zal worden gebruikt om gepaarde gegevens met betrekking tot pijn te vergelijken.

Deze studie is door de onderzoeker geïnitieerd en onafhankelijk gefinancierd door het Oslo University Hospital-Rikshospitalet