Фракционная лазерная фотодинамическая терапия дневным светом по сравнению с фотодинамической терапией дневным светом для лечения актинических кератозов

Протокол исследования:

«Рандомизированное полустороннее сравнительное исследование фракционной лазерной фотодинамической терапии дневным светом по сравнению с фотодинамической терапией дневным светом у реципиентов трансплантата органов с множественными актиническими кератозами кожи головы или лба»

Реципиенты трансплантата органов (OTR) имеют повышенный риск развития немеланомного рака кожи, в частности плоскоклеточного рака (SCC), чаще развивающегося в зонах очаговой канцеризации, зонах с множественными предраковыми актиническими кератозами. Риск развития SCC в OTR в 65-100 раз выше, чем у нормальной популяции (Jensen 1999, Lindeløf 2000), и этот рак часто протекает более агрессивно с метастазированием в 5-8% случаев (Berg 2002). Варианты лечения при полевой канцеризации ограничены. В Норвегии зарегистрированными альтернативными методами лечения являются местный модификатор иммунного ответа имихимод и фотодинамическое лечение. Ни один из этих методов лечения не показал долгосрочных положительных эффектов.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) — это лечение, которое избирательно воздействует на аномальные клетки с помощью радикальных форм кислорода (АФК), генерируемых фотосенсибилизаторами, активируемыми видимым светом. Активация светом может производиться светильниками (светодиодными лампами) или дневным светом. Показано, что ФДТ при дневном свете менее болезненна, чем ФДТ с лампами (Wiegell 2008). Фотосенсибилизатор наносят непосредственно на поверхность кожи после тщательного удаления гиперкератоза. Показано, что ФДТ эффективна при лечении эпителиальной дисплазии у иммунокомпетентной популяции с частотой излечения 71-100% кератоза лица и волосистой части головы и 44-73% на акральных участках (Morton 2002). Меньшая эффективность на конечностях, возможно, связана с более выраженным гиперкератозом на конечностях и меньшей абсорбцией крема. Показано, что ФДТ менее эффективна у пациентов с трансплантацией по сравнению с пациентами без иммуносупрессии (Драгиева 2004, Мортон 2008). Причина, скорее всего, многофакторная, но важным фактором считается толщина гиперкератотического слоя.

Как на животных, так и на людях измерения флуоресценции показали, что абляционная фракционная лазерная терапия облегчает доставку фотосенсибилизирующего крема глубоко в кожу (Haedersdal 2010, Togsverd-Bo 2012). Лазер удаляет столбики кожи, облегчая проникновение и тем самым увеличивая абсорбцию препарата в более глубокие слои.

В этом исследовании мы изучим эффект предварительной обработки кожи абляционным фракционным лазером на углекислом газе перед ФДТ в группе OTR с множественными актиническими кератозами. Две симметричные области скальпа или лба будут рандомизированы, и одна сторона будет выделена для лечения фракционным абляционным лазером на углекислом газе. Затем обе симметричные области получат PDT дневного света. Первичными конечными точками будет сравнение доли поражений с полным ответом на лечение (CR). Вторичными конечными точками будут классифицированный ответ на лечение и побочные эффекты лечения; как острые (боль), так и длительные (рубцы и пигментные изменения). Пациенты будут оцениваться через 4 месяца после лечебной процедуры. Подробное описание процедуры смотрите ниже.

Дизайн исследования:

Это рандомизированное полустороннее сравнительное исследование двух процедур ФДТ дневного света с абляционным фракционным лазером на углекислом газе или без него со слепой оценкой лечения. В исследовании будет сравниваться как эффективность, так и переносимость одной процедуры фракционной лазерной ФДТ при дневном свете с дневной ФДТ только для лечения множественных актинических кератозов в двух симметричных областях скальпа или лба у реципиентов трансплантированных органов.

Пациентов предварительно обработают удалением толстых кератозов (степени 2 и 3) с обеих сторон скальпа или лба за неделю до рандомизации и лечения. После рандомизации одна сторона будет назначена для лечения абляционным фракционным лазером на углекислом газе и ФДТ дневного света; другая сторона будет получать только дневной свет-PDT.

Боль будет оцениваться по шкале ВАШ через 2 часа при дневном свете, и пациенты будут проинструктированы повторять эту оценку боли в обрабатываемых областях в последующие дни после лечения и сообщать об этом при обращении по телефону через одну неделю.

Популяция пациентов:

15 ОТР

Процедура рандомизации:

Рандомизация выполняется непосредственно перед фракционной лазерной процедурой из списка, сгенерированного компьютером, и распределение скрыто путем розыгрыша множества запечатанных непрозрачных конвертов.

Лечебные процедуры:

После письменного информированного согласия пациентам предлагается удаление поверхностного гиперкератоза путем выскабливания и/или применения кератолитического крема за неделю до включения в исследование.

Две симметричные области обработки на коже головы или лба отмечаются ручкой, фотографируются, и в областях обработки будут подстрижены длинные волосы. Актинический кератоз регистрируют и классифицируют по Ольсену (Olsen, 1991). Области лечения затем будут покрыты пластиком и отмечены областями, подлежащими лечению, и кератотическими поражениями (с градацией). Пластмассы будут сохранены/перенесены на бумагу и сохранены.

Лечение будет проводиться в полевых условиях с помощью углекислотного лазера Lutronic мощностью 30 Вт; покрытие одной из симметричных областей обработки, отведенных для фракционного лазера на углекислом газе.

Настройки лазера будут следующими:

Первоначально плотность потока будет составлять 10 мДж/см2 с помощью наконечника размером 120 микрон (с получением абляционных колонок размером 120 микрон) с плотностью 5%. Плотность потока будет увеличиваться до тех пор, пока пациент не почувствует боль (боль, указывающая на проникновение в дерму), а затем снижается до максимальной плотности энергии без боли. Отнесение к лазерной терапии является слепым для будущего оценщика.

Процедура ФДТ включает нанесение крема Метвикс на кожу на обоих симметричных участках толщиной около 1 мм, пластиковое покрытие на 30 минут перед выходом на дневной свет на 2 часа.

Пациенты не получали профилактического лечения антибиотиками, как первоначально было заявлено после общей переоценки.

Пациент вернется на место лечения после воздействия дневного света, чтобы зарегистрировать немедленные побочные эффекты (боль), и с ним свяжутся по телефону через 1 неделю после процедуры лечения для оценки побочных эффектов через несколько дней после лечения.

Слепая оценка будет проводиться через 4 месяца после процедуры лечения и будет включать регистрацию и классификацию актинического кератоза в областях лечения. Оценка будет подкреплена фотографиями до обработки и пластикой с рисунками.(Комментарий: Первоначально планировалось обследовать пациентов через 4 и 12 месяцев, но через 4 месяца мы обнаружили среди пациентов новые АКС, и было бы неэтично ждать следующей оценки через 12 месяцев до начала лечения новых АКС. Именно по этой причине мы перешли на последующее наблюдение только через 4 месяца)

Оценка эффективности Пациенты будут оцениваться через 4 месяца исследователем, не знающим, какая сторона была отнесена к вспомогательной абляционной фракционной лазерной терапии.

Статистика Мы проверим влияние лечения на очистку и улучшение с помощью модели логистической регрессии с обобщенными оценочными уравнениями (GEE), принимая во внимание несколько АК у одного и того же пациента (надежная оценка и взаимозаменяемая рабочая корреляция). Результаты будут представлены в виде отношения шансов с 95% доверительными интервалами. Причина, по которой этот метод будет использоваться вместо критерия знакового ранга Уилкоксона для согласованных пар, заключается в том, что GEE обладает большей мощностью и лучше подходит для такого рода данных. Знаковый ранговый критерий Уилкоксона будет использоваться для сравнения парных данных о боли.

Это исследование инициировано исследователями и независимо финансируется Университетской больницей Осло - Rikshospitalet.