Terapia fotodinâmica com luz do dia assistida por laser fracionado versus fotodinâmica com luz do dia para tratamento de ceratoses actínicas

Protocolo para o estudo:

"Um ensaio comparativo randomizado de meio lado de terapia fotodinâmica assistida por laser fracionado versus terapia fotodinâmica em receptores de transplante de órgãos com múltiplas ceratoses actínicas do couro cabeludo ou da testa"

Receptores de órgãos transplantados (OTR) têm um risco aumentado de câncer de pele não melanoma, em particular carcinoma de células escamosas (CEC), muitas vezes se desenvolvendo em áreas de cancerização de campo, áreas com múltiplas queratoses actínicas pré-cancerosas. O risco de desenvolver SCC em OTR é de 65 a 100 vezes a população normal (Jensen 1999, Lindeløf 2000), e esse câncer geralmente segue um curso mais agressivo com metástase relatada em 5 a 8% dos casos (Berg 2002). As opções de tratamento na cancerização de campo são limitadas. Na Noruega, as alternativas de tratamento registradas são o modificador tópico da resposta imune imiquimode e o tratamento fotodinâmico. Nenhum desses tratamentos mostrou efeitos benéficos a longo prazo.

O tratamento fotodinâmico (PDT) é um tratamento que visa seletivamente células anormais, por meio de espécies radicais de oxigênio (ROS) geradas por fotossensibilizadores ativados por luz visível. O acionamento por luz pode ser feito com lâmpadas (lâmpadas de LED) ou à luz do dia. A PDT à luz do dia demonstrou ser menos dolorosa do que a PDT realizada com lâmpadas (Wiegell 2008). O fotossensibilizador é aplicado diretamente na superfície da pele após a remoção cuidadosa da hiperqueratose. PDT é eficaz no tratamento da displasia epitelial na população imunocompetente, com taxas de eliminação de 71-100% para ceratose facial e do couro cabeludo e 44-73% em locais acrais (Morton 2002). A menor eficácia nas extremidades possivelmente se deve a maior hiperqueratose nas extremidades com menor absorção do creme. PDT mostrou ser menos eficaz na população transplantada em comparação com os não imunossuprimidos (Dragieva 2004, Morton 2008). A razão é provavelmente multifatorial, mas a espessura da camada hiperqueratótica é considerada um fator importante.

Em modelos animais, bem como em humanos, foi demonstrado por medições de fluorescência que o tratamento a laser fracionado ablativo facilita a entrega do creme fotossensibilizador profundamente na pele (Haedersdal 2010, Togsverd-Bo 2012). O laser abla colunas de pele, facilitando a penetração e, assim, aumentando a absorção da droga para camadas mais profundas.

Neste estudo, estudaremos o efeito do pré-tratamento da pele com laser fracionado de dióxido de carbono ablativo antes da TFD em um grupo de OTR com ceratoses actínicas múltiplas. Duas áreas simétricas do couro cabeludo ou da testa serão randomizadas e um lado será alocado para receber tratamento com laser de dióxido de carbono ablativo fracionado. Ambas as áreas simétricas receberão PDT da luz do dia. Os endpoints primários serão uma comparação da fração de lesões com uma resposta completa ao tratamento (CR). Os endpoints secundários serão a resposta ao tratamento graduada e os efeitos adversos ao tratamento; tanto aguda (dor) como a longo prazo (cicatrizes e alterações pigmentares). Os pacientes serão avaliados 4 meses após o procedimento de tratamento. Para uma descrição detalhada do procedimento, veja abaixo.

Design de estudo:

Este é um estudo comparativo randomizado, de dois tratamentos, de meio-lado da luz do dia PDT com ou sem laser de dióxido de carbono fracionado ablativo com avaliação cega do tratamento. O estudo comparará a eficácia e a tolerabilidade de um tratamento de PDT com luz do dia assistida por laser fracionado versus PDT com luz do dia, tratando apenas ceratoses actínicas múltiplas em duas áreas simétricas do couro cabeludo ou da testa em receptores de transplante de órgãos.

Os pacientes serão pré-tratados com remoção de ceratoses espessas (graus 2 e 3) de ambos os lados do couro cabeludo ou da testa uma semana antes da randomização e tratamento. Após a randomização, um lado será alocado para tratamento com laser de dióxido de carbono fracionado ablativo e PDT à luz do dia; o outro lado receberá apenas luz do dia PDT.

A dor será avaliada com um escore VAS após 2 horas à luz do dia, e os pacientes serão instruídos a repetir esse escore avaliando a dor nas áreas de tratamento nos dias sucessivos após o tratamento e relatar isso quando contatado por telefone após uma semana.

População de pacientes:

15 OTR

Procedimento de randomização:

A randomização é realizada imediatamente antes do procedimento de laser fracionado a partir de uma lista gerada por computador e a alocação é ocultada por sorteio de lotes de envelopes opacos selados

Procedimentos de tratamento:

Após consentimento informado por escrito, é oferecida aos pacientes a remoção da hiperqueratose superficial por curetagem e/ou creme queratolítico uma semana antes da inclusão no estudo.

Duas áreas de tratamento simétricas no couro cabeludo ou na testa são marcadas com uma caneta, fotografadas e cabelos longos serão cortados nas áreas de tratamento. As queratoses actínicas serão registradas e graduadas de acordo com Olsen (Olsen 1991). As áreas de tratamento serão então cobertas com plástico e marcadas com as áreas a serem tratadas e as lesões queratóticas (com gradação). Os plásticos serão salvos/transferidos para o papel e salvos.

O tratamento será um tratamento de campo realizado com um laser de dióxido de carbono Lutronic de 30 W; abrangendo uma das áreas simétricas de tratamento destinadas ao laser de dióxido de carbono fracionado.

As configurações do laser serão as seguintes:

A fluência inicialmente será de 10mJ/cm2 entregue com uma ponta de 120 mícrons (produzindo colunas ablativas de 120 mícrons) com 5% de densidade. A fluência será aumentada até que o paciente sinta dor (dor indicando penetração na derme) e então reduzida à fluência máxima sem dor. A alocação para laserterapia é cega para o futuro avaliador.

O procedimento PDT inclui a aplicação de creme Metvix na pele em ambas as áreas simétricas com espessura de aproximadamente 1 mm, cobertura plástica por 30 minutos antes de entrar na luz do dia por 2 horas.

Os pacientes não receberam tratamento profilático de antibióticos como inicialmente declarado após uma reavaliação geral

O paciente retornará ao local de tratamento após a exposição à luz do dia para registrar eventos adversos imediatos (dor) e será contatado por telefone 1 semana após o procedimento de tratamento para avaliar os efeitos adversos nos dias após o tratamento.

A avaliação cega será realizada 4 meses após o procedimento de tratamento e incluirá registro e classificação de ceratoses actínicas nas áreas de tratamento. A avaliação será apoiada por fotografias de pré-tratamento e plásticos com desenhos. (Comentário: Os pacientes foram originalmente planejados para serem avaliados após 4 e 12 meses, mas após 4 meses observamos novas Aks entre os pacientes, e seria antiético esperar a próxima avaliação após 12 meses antes que as novas Aks fossem tratadas. Esta é a razão pela qual mudamos para apenas 4 meses de acompanhamento)

Avaliação da eficácia Os pacientes serão avaliados em 4 meses por um investigador cego para qual lado foi alocado para tratamento a laser fracionado ablativo assistido.

Estatísticas Testaremos os efeitos do tratamento na depuração e melhora por meio de um modelo de regressão logística com equações de estimativa generalizada (GEEs), levando em conta múltiplas AKs dentro do mesmo paciente (estimador robusto e correlação de trabalho intercambiável). Os resultados serão apresentados como odds ratio com intervalos de confiança de 95%. A razão pela qual este método será usado em vez do teste de classificação sinalizada de pares combinados de Wilcoxon é que os GEEs têm maior poder e são melhores para esse tipo de dados. O teste de classificação sinalizada de Wilcoxon será usado para comparar os dados pareados em relação à dor.

Este estudo é iniciado pelo investigador e financiado de forma independente pelo Oslo University Hospital- Rikshospitalet