Otevřená studie Pylery, amoxicilinu a esomeprazolu se sníženou dávkou v léčbě infekce Helicobacter pylori

ABSTRAKTNÍ

Infekce H. pylori je spojována s chronickou aktivní gastritidou, peptickým vředovým onemocněním, adenokarcinomem a Non-Hodgkinovým lymfomem žaludku. Eradikace tohoto organismu byla doporučena pro pacienty s vředovou chorobou žaludku, lymfomem lymfoidní tkáně související se žaludeční sliznicí, atrofickou gastritidou, anémií z nevysvětlitelného nedostatku železa, chronickou idiopatickou trombocytopenickou purpurou a také u prvostupňových příbuzných pacientů s rakovinou žaludku. Pokyny stále doporučují používat režim trojité terapie PPI, klarithromycinu a amoxicilinu/metronidazolu dvakrát denně po dobu 7 až 14 dnů. V průběhu let se ukázalo, že trojkombinovaná terapie první linie ztrácí celosvětově účinnost s mírou eradikace podle protokolu (PP) a intent-to-treat (ITT) nižší než 80 %. Ve světle nízké míry eradikace tohoto režimu se ve snaze zvýšit eradikaci H. pylori vyvinuly čtyřnásobné režimy (na bázi bismutu a bez bismutu) nebo alternativní režimy založené na fluorochinolonech. Většina nových čtyřnásobných režimů je založena na klarithromycinu. Čtyřnásobné terapie zlepšily míru eradikace na 85–90 %, ale zvyšující se rezistence H. pylori vůči klarithromycinu způsobila, že výše uvedené režimy nebyly optimální. Mnoho pokusů o zvýšení počtu antibiotik v léčebných režimech se potýkalo s nesnášenlivostí velkého počtu pilulek a rostoucími vedlejšími účinky (kovová chuť, nevolnost atd.). Vzhledem k výše uvedenému byla zpřístupněna kapsle obsahující 3 činidla (Pylera®) obsahující 125 mg metronidazolu, 140 mg subcitrátu bismutnatého draselného a 125 mg tetracyklinu. Důležitost takové kapsle spočívá v balení 3 v 1 a ve vyhýbání se užívání klarithromycinu, a tudíž nízkému riziku rezistence. Účinnost kapsle Pylera byla studována v randomizované kontrolní studii, ve které byla hodnocena čtyřnásobná léčba Pylera (tobolka Pylera a PPI) oproti standardnímu trojitému režimu. Ve studii byly 3 tobolky tři v jednom užívány čtyřikrát denně (po jídle a před spaním). Tobolka omeprazolu se užívala se třemi samostatnými tobolkami tři v jednom po ranním a večerním jídle. Čtyřnásobná terapie (na bázi Pylery) poskytla vyšší míru eradikace ve srovnání se standardní trojitou terapií (až 80% míra eradikace oproti 55 % při ITT) s podobnou bezpečností a snášenlivostí [1]. Ve výše uvedené studii pacienti na čtyřnásobné terapii užívali v součtu 14 pilulek denně. Tento velký počet pilulek za den je příliš vysoký a může ohrozit compliance a adherenci v reálných situacích mimo kontrolované klinické studie. Důkazem toho je rozdíl v míře eradikace PP a ITT (93 % a 80 %), který lze připsat zátěži pilulkami.

Senzitivita H. pylori na tetracyklin a amoxicilin je velmi vysoká a rezistence je přibližně nulová [2]. Naše místní údaje v Libanonu neukazují v podstatě žádnou rezistenci na tetracyklin nebo amoxicilin a mírnou míru rezistence na metronidazol, podobně jako v západních zemích (obr. 1). Slibné je použití těchto antibiotik k léčbě infekce H. pylori. Kromě toho jsme nedávno ve 2 samostatných randomizovaných kontrolovaných studiích ukázali, že snížená nebo poloviční dávka antibiotik (včetně 500 mg dvakrát denně amoxicilinu a 250 mg dvakrát denně metronidazolu) může dosáhnout stejné eradikace H. pylori za snížené náklady a snížení vedlejší efekty.

Obr. 1. In vitro Citlivost H. Pylori v Libanonu. Sharara AI a kol. Int J Antimicrob Agents 2000; 19:155-8.

Naše studie ukázaly klesající míru eradikace H. pylori konvenční trojkombinací v průběhu času (obr. 2).

Obr 2. 10denní Legacy Triple Therapy v Libanonu. Soweid A, a kol. ACG 2005 [abstrakt]; Mansour N a kol., Sharara AI. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011

Vzhledem k výše uvedenému se zaměřujeme na posouzení účinnosti menšího počtu pilulek denně kapsle Pylera (3 kapsle Pylera doplněné přídavkem amoxicilinu a esomeprazolu dvakrát denně; součet 10 pilulek/den po dobu 10 dnů) při eradikaci H. pylori. Celková dávka léků je na obrázku 3.

Do této otevřené jednoramenné studie bude zařazeno 100 pacientů z ambulance a endoskopické jednotky AUBMC. Do studie budou zařazeni pacienti s pozitivními testy CLO nebo dechovými testy na močovinu nebo histologickou dokumentací infekce H. pylori. Pacienti budou 10. den telefonicky sledováni kvůli vedlejším účinkům a počtu pilulek. U pacientů bude na konci léčby (10. den) hodnocena přítomnost těchto vedlejších účinků. U všech pacientů bude proveden močovinový dechový test po ≥ 4 týdnech dokončení terapie a minimálně 2 týdnech terapie PPI, aby se vyhodnotila míra eradikace

Míra eradikace bude pravidelně hodnocena (každých 10 pacientů), aby se potvrdila účinnost pomocí následujících bodů:

Pacienti 1–10:

Obr. 3. Dávky léčiv navrhovaného režimu Pylera ve srovnání s dříve studovanými čtyřnásobnými režimy plné dávky a poloviční dávky (bez bismutu).

Popis studie:

A- Cíl:

Cílem této studie je vyhodnotit účinnost 4 tablet (2 kapsle obsahující metronidazol, bismut a tetracyklin) plus amoxicilin a esomeprazol) podávaných dvakrát denně po dobu 10 dnů při eradikaci H. pylori. Primárním koncovým bodem je míra eradikace H. pylori při analýze ITT a PP. Sekundární koncové body zahrnují: (1) snášenlivost, (2) nežádoucí účinky lékového režimu, (3) a náklady.

B – Populace pacientů:

Do této otevřené studie bude zařazeno 100 pacientů z ambulance a endoskopické jednotky AUBMC.

• Kritéria zařazení Pacienti s pozitivními testy CLO, dechovými testy na močovinu nebo histopatologickou dokumentací infekce H. pylori, kteří souhlasí se studií podpisem informovaného souhlasu.

• Kritéria vyloučení

  • Věk do 18 let nebo starší 80 let
  • Alergie na některý z užívaných léků
  • Nedávná léčba antibiotiky (do 2 týdnů od zařazení)
  • Těžké vředy nebo krvácení
  • Perforace nebo obstrukce žaludku
  • Předchozí gastrektomie
  • Rakovina žaludku
  • Těhotenství nebo kojení
  • Předchozí eradikační terapie H. pylori
  • Závažné doprovodné onemocnění nebo stav, kdy je nepravděpodobné, že by léčba byla účinná, tj. alkoholismus, drogová závislost a špatná kompliance v anamnéze.

C- Design a metody:

Po dokumentaci infekce H. pylori seznámí primář pacienta s výzkumným pracovníkem, který pacientům jasně vysvětlí účel studie, rizika a přínosy. Ti, kteří souhlasí s účastí a podepíší informovaný souhlas, budou zařazeni do naší studie. Všichni pacienti budou absolvovat léčbu po dobu deseti dnů. U pacientů budou hodnoceny vedlejší účinky 5. a 10. den léčebného režimu. Míra eradikace bude pravidelně hodnocena (každých 10 pacientů pro prvních 50 pacientů) z hlediska účinnosti a studie bude zastavena, pokud nebudou splněny cílové hodnoty. Tablety Pylera budou pacientům poskytovány zdarma. Amoxicilin a esomeprazol však nejsou poskytovány volně.

Pacienti budou užívat:

• 3 tobolky Pylera b.i.d (na tobolku: 125 mg metronidazolu, 125 mg tetracyklinu, 140 mg vizmutu; tj. 250 mg metronidazolu, 250 tetracyklinu a 280 mg bismutu b.i.d)
• Amoxicilin (Amoxil®) 500 g b.i.d.
• PPI (esomeprazol 20 mg b.i.d)

Compliance a potenciální vedlejší účinky budou vyhodnoceny telefonicky (10. den) během a krátce po období léčby. Po minimálně 4 týdnech ukončení terapie budou pacienti požádáni, aby se zdarma dostavili k dechovému testu s močovinou, aby bylo možné vyhodnotit míru eradikace H. pylori. Všichni pacienti by měli mít před testováním alespoň dva týdny bez PPI.

D- Statistická interpretace:

Účinnost eradikace každé skupiny bude hodnocena přímo z kvocientu pacientů s negativním močovinovým dechovým testem na celkovém počtu pacientů zařazených do této skupiny. Úspěšnost terapie bude hodnocena podle záměru léčby a analýz podle protokolu.