Avoin tutkimus pieniannoksisista pyleroista, amoksisilliinista ja esomepratsolista Helicobacter pylori -infektion hoidossa

ABSTRAKTI

H. pylori -infektio on yhdistetty krooniseen aktiiviseen gastriittiin, mahahaavatautiin, adenokarsinoomaan ja mahalaukun non-Hodgkinin lymfoomaan. Tämän organismin hävittämistä on suositeltu potilaille, joilla on mahahaava, matala-asteinen mahalaukun limakalvoon liittyvä lymfoidikudoslymfooma, atrofinen gastriitti, selittämätön raudanpuuteanemia, krooninen idiopaattinen trombosytopeeninen purppura sekä mahasyöpäpotilaiden ensimmäisen asteen sukulaisille. Ohjeissa suositellaan edelleen PPI:n, klaritromysiinin ja amoksisilliini/metronidatsolin kolminkertaista hoitoa kahdesti päivässä 7–14 päivän ajan. Vuosien varrella on käynyt selväksi, että ensimmäisen linjan kolmoishoito on menettämässä tehoaan maailmanlaajuisesti, sillä protokollakohtaiset (PP) ja intent-to-treat (ITT) -hävitysasteet ovat alle 80 %. Tämän hoito-ohjelman alhaisen hävitysasteen valossa kehitettiin nelinkertaisia ​​hoito-ohjelmia (vismuttipohjaisia ​​ja ei-vismuttipohjaisia) tai vaihtoehtoisia fluorokinoloneihin perustuvia hoito-ohjelmia, joilla yritettiin lisätä H. pylorin hävittämistä. Suurin osa uusista nelinkertaisista hoito-ohjelmista on klaritromysiinipohjaisia. Nelinkertaiset hoidot paransivat hävittämisastetta 85-90 %:iin, mutta H. pylorin lisääntyvä vastustuskyky klaritromysiinille teki yllä mainituista hoito-ohjelmista optimaalisia. Monet yritykset lisätä antibioottien määrää hoito-ohjelmissa joutuivat potilaiden sietämättömyyteen suurelle määrälle pillereitä ja lisääntyviä sivuvaikutuksia (metallinen maku, pahoinvointi jne.). Edellä esitetyn perusteella saataville annettiin kapseli, joka sisälsi 3 ainetta (Pylera®), jotka sisälsivät 125 mg metronidatsolia, 140 mg vismuttisubsitraattikaliumia ja 125 mg tetrasykliiniä. Tällaisten kapseleiden merkitys on 3 in 1 -pakkauksessa ja klaritromysiinin käytön välttämisessä ja siten alhaisessa resistenssin riskissä. Pylera-kapselin tehoa tutkittiin satunnaistetussa kontrollitutkimuksessa, jossa nelinkertaista Pylera-hoitoa (Pylera-kapseli ja PPI) arvioitiin verrattuna tavanomaiseen kolminkertaiseen hoitoon. Tutkimuksessa otettiin 3 kolme-yhdessä-kapselia neljä kertaa päivässä (aterioiden jälkeen ja nukkumaan mennessä). Omepratsolikapseli otettiin kolmen yksittäisen kolme yhdessä -kapselin kanssa aamu- ja ilta-aterioiden jälkeen. Nelinkertainen hoito (Pylera-pohjainen) antoi paremman hävittämisasteen verrattuna tavanomaiseen kolmoishoitoon (jopa 80 % eradikaatioaste verrattuna 55 %:iin ITT:ssä) ja samanlainen turvallisuus ja siedettävyys [1]. Edellä mainitussa tutkimuksessa nelinkertaista hoitoa saaneet potilaat ottivat yhteensä 14 pilleriä päivässä. Tämä suuri määrä pillereitä päivässä on liian suuri ja voi uhata noudattamista ja hoitoon sitoutumista todellisissa tilanteissa kontrolloitujen kliinisten tutkimusten ulkopuolella. Tästä on osoituksena ero PP- ja ITT-hävitysasteessa (93 % ja 80 %), jotka voidaan johtua pillerikuormasta.

H. pylorin herkkyys tetrasykliinille ja amoksisilliinille on erittäin korkea ja resistenssi on suunnilleen nolla [2]. Libanonin paikalliset tietomme eivät osoita käytännössä mitään resistenssiä tetrasykliinille tai amoksisilliinille, ja metronidatsoliresistenssi on vaatimatonta, kuten länsimaissa (kuva 1). Näiden antibioottien käyttö H. pylori -infektion hoidossa on lupaavaa. Lisäksi olemme äskettäin osoittaneet kahdessa erillisessä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, että pienemmällä tai puolikkaalla antibioottien annoksella (mukaan lukien 500 mg kahdesti kahdesti amoksisilliinia ja 250 mg kahdesti kahdesti metronidatsolia) voidaan saavuttaa sama H. ​​pylorin hävittäminen pienemmillä kustannuksilla ja pienemmillä sivuvaikutukset.

Kuva 1. H. Pylorin in vitro -herkkyys Libanonissa. Sharara AI, et ai. Int J Antimicrob Agents 2000; 19:155-8.

Tutkimuksemme ovat osoittaneet H. pylorin hävittämisnopeuden laskevan tavanomaisella kolmoishoidolla ajan myötä (kuva 2).

Kuva 2. 10 päivän perinnöllinen kolmoisterapia Libanonissa. Soweid A, et ai. ACG 2005 [tiivistelmä]; Mansour N, et ai., Sharara AI. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011

Yllä olevan perusteella pyrimme arvioimaan Pylera-kapselin (3 Pylera-kapselia, lisättynä amoksisilliinia ja esomepratsolia kahdesti päivässä; yhteensä 10 pilleriä/vrk 10 päivän ajan) tehokkuutta H:n hävittämisessä. pylori. Lääkkeiden kokonaisannos on esitetty kuvassa 3.

Sata potilasta AUBMC:n poliklinikkaosastolta ja endoskopiayksiköstä otetaan mukaan tähän avoimeen yksihaaraiseen tutkimukseen. Tutkimukseen otetaan potilaat, joilla on positiivinen CLO-testi tai ureahengitystesti tai histologinen dokumentaatio H. pylori -infektiosta. Potilaita seurataan puhelimitse 10. päivänä haittavaikutuksista ja pillerimäärästä. Potilailta arvioidaan näiden sivuvaikutusten esiintyminen hoidon lopussa (päivä 10). Kaikille potilaille tehdään ureahengitystesti ≥ 4 viikon hoidon päätyttyä ja vähintään 2 viikon PPI-hoidon jälkeen hävittämisasteen arvioimiseksi.

Hävitysaste arvioidaan säännöllisin väliajoin (joka 10 potilasta) tehon varmistamiseksi seuraavilla pysähdyspisteillä:

Potilaat 1-10:

Kuva 3. Ehdotetun Pylera-ohjelman lääkkeiden annokset verrattuna aiemmin tutkittuihin täyden annoksen ja puolen annoksen nelinkertaisiin (ei-vismuttipohjaisiin) hoito-ohjelmiin.

Tutkimuksen kuvaus:

A - Tavoite:

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida 4 tabletin (2 kapselia, jotka sisältävät metronidatsolia, vismuttia ja tetrasykliiniä) sekä amoksisilliinia ja esomepratsolia, jotka annetaan kahdesti päivässä 10 päivän ajan, tehokkuutta H. pylorin hävittämisessä. Ensisijainen päätepiste on H. pylorin hävitysaste ITT- ja PP-analyysissä. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat: (1) siedettävyys, (2) lääkehoidon haittatapahtumat, (3) ja hinta.

B- Potilaspopulaatio:

Sata potilasta AUBMC:n poliklinikkaosastolta ja endoskopiayksiköstä otetaan mukaan tähän avoimeen tutkimukseen.

• Osallistumiskriteerit Potilaat, joilla on joko positiivinen CLO-testi, ureahengitystesti tai histopatologinen dokumentaatio H. pylori -infektiosta ja jotka suostuvat tutkimukseen allekirjoittamalla tietoisen suostumuksen.

• Poissulkemiskriteerit

  • Ikä alle 18 vuotta tai yli 80 vuotta
  • Allergia jollekin käytetylle lääkkeelle
  • Viimeaikainen antibioottihoito (2 viikon sisällä ilmoittautumisesta)
  • Vakavat haavaumat tai verenvuoto
  • Mahalaukun perforaatio tai tukos
  • Edellinen mahalaukun poisto
  • Mahasyöpä
  • Raskaus tai imetys
  • Aikaisempi H. pylorin hävityshoito
  • Vaikea samanaikainen sairaus tai tila, joka tekee hoidon tehon epätodennäköiseksi, kuten alkoholismi, huumeriippuvuus ja huono hoitomyöntyvyys.

C- Suunnittelu ja menetelmät:

Kun H. pylori -infektio on dokumentoitu, ensisijainen lääkäri esittelee potilaan tutkijalle, joka antaa potilaille selkeän selvityksen tutkimuksen tarkoituksesta, riskeistä ja hyödyistä. Ne, jotka suostuvat osallistumaan ja allekirjoittavat tietoisen suostumuksen, otetaan mukaan tutkimukseemme. Kaikki potilaat saavat hoidon kymmenen päivää. Potilaiden sivuvaikutuksia arvioidaan hoito-ohjelman päivinä 5 ja 10. Hävitysaste arvioidaan ajoittain (joka 10 potilasta ensimmäisten 50 potilaan kohdalla) ja tutkimus keskeytetään, jos tavoitetasoja ei saavuteta. Pylera-tabletit toimitetaan potilaille ilmaiseksi. Amoksisilliinia ja esomepratsolia ei kuitenkaan anneta vapaasti.

Potilaat ottavat:

• 3 Pylera-kapselia b.i.d (per kapseli: 125 mg metronidatsolia, 125 mg tetrasykliiniä, 140 mg vismuttia; eli 250 mg metronidatsolia, 250 tetrasykliiniä ja 280 mg vismuttia b.i.d)
• Amoksisilliini (Amoxil®) 500 g b.i.d.
• PPI (esomepratsoli 20 mg b.i.d)

Sopivuus ja mahdolliset sivuvaikutukset arvioidaan puhelimitse (päivä 10) hoitojakson aikana ja pian sen jälkeen. Vähintään 4 viikon hoidon päätyttyä potilaita pyydetään ilmaiseen ureahengitystestiin H. pylorin hävittämisnopeuden arvioimiseksi. Kaikkien potilaiden tulee olla poissa kaikista PPI:istä vähintään kaksi viikkoa ennen testausta.

D- Tilastollinen tulkinta:

Kunkin ryhmän hävittämisen tehokkuus arvioidaan suoraan niiden potilaiden osamäärästä, joilla on negatiivinen ureahengitystesti, suhteessa tähän ryhmään otettujen potilaiden kokonaismäärään. Hoidon onnistuminen arvioidaan hoitoaikeiden ja protokollakohtaisten analyysien perusteella.