Et åbent forsøg med reduceret dosis Pylera, Amoxicillin og Esomeprazol til behandling af Helicobacter Pylori-infektion

ABSTRAKT

Infektion med H. pylori er blevet forbundet med kronisk aktiv gastritis, mavesår, adenokarcinom og Non-Hodgkins lymfom i maven. Udryddelse af denne organisme er blevet anbefalet til patienter med mavesår, lavgradigt gastrisk slimhinde-associeret lymfoidt vævslymfom, atrofisk gastritis, uforklarlig jernmangelanæmi, kronisk idiopatisk trombocytopenisk purpura, såvel som førstegradsslægtninge til mavekræftpatienter. Retningslinjer anbefaler stadig at bruge tredobbelt behandlingsregime med PPI, clarithromycin og amoxicillin/metronidazol to gange dagligt i 7 til 14 dage. I årenes løb er det blevet tydeligt, at den første-line triple terapi mister effektivitet på verdensplan med udryddelsesrater pr. protokol (PP) og intent-to-treat (ITT) på mindre end 80 %. I lyset af de lave udryddelsesrater for dette regime udviklede firedobbelte regimer (vismut- og ikke-vismutbaserede) eller alternative fluorquinolonbaserede regimer sig i et forsøg på at øge udryddelsen af ​​H. pylori. De fleste af de nye firedobbelte regimer er clarithromycin-baserede. Firedobbelte terapier forbedrede udryddelsesraterne til 85-90%, men den stigende resistens af H. pylori over for clarithromycin gjorde de ovennævnte regimer suboptimale. Mange forsøg på at øge antallet af antibiotika i behandlingsregimer blev konfronteret med intolerance hos patienter over for det store antal piller og stigende bivirkninger (metallisk smag, kvalme osv.). I betragtning af ovenstående blev en kapsel indeholdende 3 midler (Pylera®) indeholdende 125mg metronidazol, 140mg bismuthsubcitratkalium og 125mg tetracyclin gjort tilgængelig. Betydningen af ​​en sådan kapsel ligger i 3 i 1 emballagen og i undgåelsen af ​​clarithromycin brug og dermed den lave risiko for resistens. Effektiviteten af ​​Pylera-kapslen blev undersøgt i et randomiseret kontrolforsøg, hvor en firedobbelt Pylera-behandling (Pylera-kapsel og en PPI) blev evalueret i forhold til standard triple-regimen. I undersøgelsen blev 3 tre-i-en kapsler taget fire gange dagligt (efter måltider og ved sengetid). En omeprazol-kapsel blev taget med de tre enkelte tre-i-en kapsler efter morgen- og aftenmåltider. Firedobbelt terapi (Pylera-baseret) gav overlegne udryddelsesrater sammenlignet med standard tredobbelt terapi (så høj som 80 % eradikeringsrate versus 55 % på ITT) med tilsvarende sikkerhed og tolerabilitet [1]. I den førnævnte undersøgelse tog patienter i firedobbelt terapi summen af ​​14 piller om dagen. Dette store antal piller om dagen er for højt og kan true compliance og overholdelse i virkelige situationer uden for kontrollerede kliniske forsøg. Dette fremgår af forskellen i PP- og ITT-udryddelsesraterne (henholdsvis 93 % og 80 %), der kan tilskrives mængden af ​​pille.

H. pyloris følsomhed over for tetracyclin og amoxicillin er meget høj, og resistensen er cirka nul [2]. Vores lokale data i Libanon viser stort set ingen resistens over for tetracyclin eller amoxicillin og en beskeden rate af metronidazolresistens, svarende til vestlige lande (fig. 1). Brugen af ​​disse antibiotika til behandling af H. pylori-infektion er lovende. Derudover har vi for nylig vist i 2 separate randomiserede kontrollerede forsøg, at den reducerede eller halve dosis af antibiotika (inklusive 500 mg to gange amoxicillin og 250 mg to gange daglig af metronidazol) kan opnå den samme udryddelse af H. pylori til reducerede omkostninger og reduceret bivirkninger.

Fig 1. In vitro modtagelighed af H. Pylori i Libanon. Sharara AI, et al. Int J Antimicrob Agents 2000; 19:155-8.

Vores undersøgelser har vist en faldende rate af H. pylori-udryddelse med konventionel tredobbelt terapi over tid (Fig2).

Fig 2. 10-dages Legacy Triple Therapy i Libanon. Soweid A, et al. ACG 2005 [abstrakt]; Mansour N, et al., Sharara AI. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011

I lyset af ovenstående sigter vi mod at vurdere effektiviteten af ​​færre piller pr. dag af Pylera-kapslen (3 Pylera-kapsler suppleret med tilsætning af amoxicillin og esomeprazol to gange dagligt; summen af ​​10 piller/dag i 10 dage) i udryddelsen af ​​H. pylori. Den samlede dosis af lægemidler er vist i figur 3.

Et hundrede patienter fra ambulatoriet og endoskopienheden på AUBMC vil blive indskrevet i dette åbne enkeltarmsforsøg. Patienter med positive CLO-tests eller urea-åndedrætstest eller histologisk dokumentation for H. pylori-infektion vil blive optaget i undersøgelsen. Patienterne vil blive fulgt op ved telefonopkald på dag 10 for bivirkninger og for pilletal. Patienterne vil blive vurderet for tilstedeværelsen af ​​disse bivirkninger ved afslutningen af ​​behandlingen (dag 10). En urea-åndedrætstest vil blive udført for alle patienter efter ≥ 4 ugers terapiafslutning og minimum 2 ugers PPI-behandling for at evaluere udryddelsesrater

Udryddelsesraten vil blive vurderet periodisk (hver 10. patient) for at bekræfte effektiviteten med stoppunkter som følger:

Patienter 1-10:

Fig. 3. Doser af lægemidler af det foreslåede Pylera-regime sammenlignet med de tidligere undersøgte fuld-dosis- og halvdosis-firdobbelte (ikke-vismut-baserede) regimer.

Studiebeskrivelse:

A- Mål:

Formålet med denne undersøgelse er at evaluere effektiviteten af ​​de 4 tabletter (2 kapsler indeholdende metronidazol, bismuth og tetracyclin) plus amoxicillin og esomeprazol) givet to gange dagligt i 10 dage til udryddelse af H. pylori. Det primære endepunkt er H. pylori-udryddelseshastighed på ITT- og PP-analyse. Sekundære endepunkter inkluderer: (1) tolerabilitet, (2) uønskede hændelser af lægemiddelregimet, (3) og omkostninger.

B- Patientpopulation:

Et hundrede patienter fra ambulatoriet og endoskopienheden på AUBMC vil blive indskrevet i dette åbne forsøg.

• Inklusionskriterier Patienter med enten positive CLO-tests, urea-åndedrætstests eller histopatologisk dokumentation for H. pylori-infektion og accepterer undersøgelsen ved at underskrive det informerede samtykke.

• Eksklusionskriterier

  • Alder under 18 eller ældre end 80 år
  • Allergi over for nogen af ​​de anvendte lægemidler
  • Nylig antibiotikabehandling (inden for 2 uger efter tilmelding)
  • Alvorlige sår eller blødninger
  • Maveperforation eller obstruktion
  • Tidligere gastrectomy
  • Mavekræft
  • Graviditet eller amning
  • Forudgående eradikationsterapi for H. pylori
  • Alvorlig samtidig sygdom eller tilstand, der gør, at behandlingen usandsynligt vil være effektiv, dvs. alkoholisme, stofafhængighed og historie med dårlig compliance.

C- Design og metoder:

Efter dokumentation af H. pylori-infektionen vil primærlægen introducere patienten for stipendiat, som vil give patienterne en klar forklaring på formålet med undersøgelsen, risici og fordele. De, der accepterer at deltage og underskrive det informerede samtykke, vil blive tilmeldt vores undersøgelse. Alle patienter vil tage behandlingen i ti dage. Patienterne vil blive vurderet for bivirkninger på dag 5 og 10 af behandlingsregimet. Udryddelsesraten vil blive vurderet periodisk (hver 10. patienter for de første 50 patienter) for effektivitet, og undersøgelsen vil blive stoppet, hvis målraterne ikke nås. Pylera-tabletterne vil blive udleveret gratis til patienterne. Imidlertid leveres amoxicillin og esomeprazol ikke gratis.

Patienterne vil tage:

• 3 Pylera kapsler b.i.d (pr. kapsel: 125mg metronidazol, 125mg tetracyclin, 140mg bismuth; dvs. 250mg metronidazol, 250mg tetracyclin og 280mg bismuth b.i.d)
• Amoxicillin (Amoxil®) 500 g b.i.d.
• PPI (Esomeprazol 20mg b.i.d)

Overholdelse og potentielle bivirkninger vil blive vurderet ved telefonopkald (dag 10) under og kort efter behandlingsperioden. Efter minimum 4 ugers afslutning af behandlingen vil patienterne blive bedt om at fremlægge en gratis urinstofudåndingstest for at evaluere udryddelseshastigheden af ​​H. pylori. Alle patienter bør være uden PPI i mindst to uger før testning.

D- Statistisk fortolkning:

Effektiviteten af ​​udryddelse af hver gruppe vil blive evalueret direkte fra kvotienten af ​​patienter med negativ urea-åndedrætstest over det samlede antal patienter, der er indskrevet i den gruppe. Behandlingens succes vil blive evalueret i henhold til intention-to-treat og pr-protokol analyser.