Ett öppet försök med reducerad dos av Pylera, Amoxicillin och Esomeprazol vid behandling av Helicobacter Pylori-infektion

ABSTRAKT

Infektion med H. pylori har kopplats till kronisk aktiv gastrit, magsår, adenokarcinom och non-Hodgkins lymfom i magen. Utrotning av denna organism har rekommenderats för patienter med magsår, låggradigt magslemhinna-associerat lymfom, atrofisk gastrit, oförklarlig järnbristanemi, kronisk idiopatisk trombocytopen purpura, såväl som första gradens släktingar till patienter med magcancer. Riktlinjer rekommenderar fortfarande att man använder trippelbehandlingsregim av PPI, klaritromycin och amoxicillin/metronidazol två gånger dagligen i 7 till 14 dagar. Under årens lopp har det blivit tydligt att den första linjens trippelterapi tappar effektivitet över hela världen med utrotningsfrekvenser per protokoll (PP) och intent-to-treat (ITT) på mindre än 80 %. I ljuset av de låga utrotningsfrekvenserna för denna kur utvecklades fyrdubbla kurer (vismut och icke-vismutbaserade) eller alternativa fluorokinolonbaserade regimer i ett försök att öka utrotningen av H. pylori. De flesta av de nya fyrfaldiga regimerna är klaritromycinbaserade. Fyrdubbla terapier förbättrade utrotningsgraden till 85-90 % men den ökande resistensen hos H. pylori mot klaritromycin gjorde de ovan nämnda regimerna suboptimala. Många försök att öka antalet antibiotika i behandlingsregimer möttes av patienters intolerans av det stora antalet piller och ökande biverkningar (metallisk smak, illamående, etc.). Med hänsyn till ovanstående gjordes en kapsel innehållande 3 medel (Pylera®) innehållande 125 mg metronidazol, 140 mg vismutsubcitratkalium och 125 mg tetracyklin tillgänglig. Vikten av en sådan kapsel ligger i 3 i 1-förpackningen och i undvikandet av klaritromycinanvändning och därmed den låga risken för resistens. Effekten av Pylera-kapseln studerades i en randomiserad kontrollstudie, där en fyrfaldig Pylera-behandling (Pylera-kapsel och en PPI) utvärderades mot standardtrippelkuren. I studien togs 3 tre-i-ett-kapslar fyra gånger dagligen (efter måltider och vid sänggåendet). En omeprazolkapsel togs med de tre enkla tre-i-ett-kapslarna efter morgon- och kvällsmål. Fyrdubbel terapi (Pylera-baserad) gav överlägsna utrotningsfrekvenser jämfört med standard trippelterapi (så hög som 80 % eradikeringsfrekvens jämfört med 55 % på ITT) med liknande säkerhet och tolerabilitet [1]. I den tidigare nämnda studien tog patienter som fick fyrfaldig behandling summan av 14 piller per dag. Detta stora antal piller per dag är för högt och kan hota följsamhet och följsamhet i verkliga situationer utanför kontrollerade kliniska prövningar. Detta bevisas av skillnaden i PP- och ITT-utrotningsgraden (93 % respektive 80 %) som kan hänföras till mängden piller.

H. pyloris känslighet för tetracyklin och amoxicillin är mycket hög och resistensen är ungefär noll [2]. Våra lokala data i Libanon visar i huvudsak ingen resistens mot tetracyklin eller amoxicillin och en blygsam grad av metronidazolresistens, liknande västländer (Fig 1). Användningen av dessa antibiotika för att behandla H. pylori-infektion är lovande. Dessutom har vi nyligen visat i två separata randomiserade kontrollerade studier att reducerad eller halvdos av antibiotika (inklusive 500 mg två gånger dagligen av amoxicillin och 250 mg två gånger dagligen av metronidazol) kan uppnå samma utrotning av H. pylori till reducerad kostnad och reducerad bieffekter.

Figur 1. In vitro mottaglighet för H. Pylori i Libanon. Sharara AI, et al. Int J Antimicrob Agents 2000; 19:155-8.

Våra studier har visat en sjunkande frekvens av H. pylori-utrotning med konventionell trippelterapi över tid (Fig2).

Fig 2. 10-dagars Trippelterapi i Libanon. Soweid A, et al. ACG 2005 [sammanfattning]; Mansour N, et al, Sharara AI. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011

Med tanke på ovanstående strävar vi efter att bedöma effektiviteten av färre piller per dag av Pylera-kapseln (3 Pylera-kapslar kompletterade med tillägg av amoxicillin och esomeprazol två gånger dagligen; summan av 10 piller/dag i 10 dagar) vid utrotning av H. pylori. Den totala dosen av läkemedel visas i figur 3.

Hundra patienter från öppenvårdsavdelningen och endoskopienheten vid AUBMC kommer att inkluderas i denna öppna enarmsstudie. Patienter med positiva CLO-tester eller urea-utandningstest, eller histologisk dokumentation av H. pylori-infektion, kommer att inkluderas i studien. Patienterna kommer att följas upp med telefonsamtal dag 10 för biverkningar och för antalet piller. Patienterna kommer att bedömas för förekomsten av dessa biverkningar i slutet av behandlingen (dag 10). Ett urea-andningstest kommer att göras för alla patienter efter ≥ 4 veckors avslutad terapi och minst 2 veckors PPI-behandling för att utvärdera utrotningsfrekvensen

Utrotningsfrekvens kommer att bedömas periodiskt (var tionde patient) för att bekräfta effektiviteten med stopppunkter enligt följande:

Patienter 1-10:

Fig 3. Doser av läkemedel av den föreslagna Pylera-regimen jämfört med de tidigare studerade fulldos- och halvdos-fyrdubbla (icke-vismutbaserade) regimerna.

Studiebeskrivning:

A- Mål:

Syftet med denna studie är att utvärdera effektiviteten av de 4 tabletterna (2 kapslar innehållande metronidazol, vismut och tetracyklin) plus amoxicillin och esomeprazol) som ges två gånger om dagen under 10 dagar för att utrota H. pylori. Den primära slutpunkten är H. pylori-utrotningshastighet vid ITT- och PP-analys. Sekundära effektmått inkluderar: (1) tolerabilitet, (2) biverkningar av läkemedelsregimen, (3) och kostnad.

B- Patientpopulation:

Hundra patienter från öppenvårdsavdelningen och endoskopienheten vid AUBMC kommer att inkluderas i denna öppna studie.

• Inklusionskriterier Patienter med antingen positiva CLO-tester, urea-utandningstester eller histopatologisk dokumentation av H. pylori-infektion och samtycker till studien genom att underteckna det informerade samtycket.

• Exklusions kriterier

  • Ålder under 18 år eller äldre än 80 år
  • Allergier mot något av de läkemedel som används
  • Nylig antibiotikabehandling (inom 2 veckor efter inskrivning)
  • Allvarliga sår eller blödningar
  • Magperforation eller obstruktion
  • Tidigare gastrectomy
  • Magcancer
  • Graviditet eller amning
  • Tidigare utrotningsterapi för H. pylori
  • Allvarlig samtidig sjukdom eller tillstånd som gör att behandlingen osannolikt kommer att vara effektiv, dvs alkoholism, drogberoende och tidigare dålig följsamhet.

C- Design och metoder:

Efter dokumentation av H. pylori-infektionen kommer primärläkaren att presentera patienten för forskaren som kommer att ge patienterna en tydlig förklaring av syftet med studien, risker och fördelar. De som samtycker till att delta och underteckna det informerade samtycket kommer att registreras i vår studie. Alla patienter kommer att ta behandlingen i tio dagar. Patienterna kommer att utvärderas för biverkningar dag 5 och 10 av behandlingsregimen. Utrotningsfrekvensen kommer att bedömas periodiskt (var 10:e patient för de första 50 patienterna) för effektivitet och studien kommer att stoppas om målfrekvensen inte uppnås. Pylera-tabletterna kommer att tillhandahållas gratis till patienterna. Emellertid tillhandahålls inte amoxicillin och esomeprazol gratis.

Patienterna kommer att ta:

• 3 Pylera-kapslar b.i.d (per kapsel: 125mg metronidazol, 125mg tetracyklin, 140mg vismut; dvs. 250mg metronidazol, 250mg tetracyklin och 280mg vismut b.i.d)
• Amoxicillin (Amoxil®) 500 g b.i.d.
• PPI (Esomeprazol 20 mg b.i.d)

Överensstämmelse och potentiella biverkningar kommer att utvärderas via telefonsamtal (dag 10) under och strax efter behandlingsperioden. Efter minst 4 veckors avslutad terapi kommer patienterna att uppmanas att gå gratis för ett utandningstest för urea för att utvärdera utrotningshastigheten av H. pylori. Alla patienter bör vara avstängda med PPI i minst två veckor före testning.

D- Statistisk tolkning:

Effektiviteten av utrotning av varje grupp kommer att utvärderas direkt från kvoten av patienterna med negativt urea utandningstest över det totala antalet patienter inskrivna i den gruppen. Behandlingens framgång kommer att utvärderas enligt avsikt att behandla och analyser per protokoll.