Een open-label onderzoek met verlaagde dosis pylera, amoxicilline en esomeprazol bij de behandeling van Helicobacter pylori-infectie

ABSTRACT

Infectie met H. pylori is in verband gebracht met chronische actieve gastritis, maagzweren, adenocarcinoom en non-Hodgkin-lymfoom van de maag. Uitroeiing van dit organisme is aanbevolen voor patiënten met een maagzweer, laaggradig maagslijmvlies-geassocieerd lymfoïde weefsellymfoom, atrofische gastritis, onverklaarbare bloedarmoede door ijzertekort, chronische idiopathische trombocytopenische purpura, evenals eerstegraads familieleden van maagkankerpatiënten. Richtlijnen bevelen nog steeds het gebruik van een drievoudig therapieregime van PPI, claritromycine en amoxicilline/metronidazol tweemaal daags gedurende 7 tot 14 dagen aan. In de loop der jaren is duidelijk geworden dat de eerstelijns drievoudige therapie wereldwijd aan effectiviteit inboet met uitroeiingspercentages per protocol (PP) en intent-to-treat (ITT) van minder dan 80%. In het licht van de lage uitroeiingspercentages van dit regime, ontwikkelden viervoudige regimes (op basis van bismut en niet-bismut) of alternatieve op fluorchinolonen gebaseerde regimes in een poging om de uitroeiing van H. pylori te vergroten. De meeste van de nieuwe viervoudige regimes zijn gebaseerd op claritromycine. Viervoudige therapieën verbeterden de uitroeiingspercentages tot 85-90%, maar de toenemende resistentie van H. pylori tegen claritromycine maakte de bovengenoemde regimes suboptimaal. Veel pogingen om het aantal antibiotica in behandelingsregimes te verhogen, werden door patiënten geconfronteerd met onverdraagbaarheid van het grote aantal pillen en toenemende bijwerkingen (metaalsmaak, misselijkheid, enz.). Gezien het bovenstaande werd een capsule met 3 middelen (Pylera®) met 125 mg metronidazol, 140 mg bismutsubcitraat kalium en 125 mg tetracycline beschikbaar gesteld. Het belang van een dergelijke capsule ligt in de 3 in 1 verpakking en in het vermijden van claritromycinegebruik en daarmee het lage risico op resistentie. De werkzaamheid van de Pylera-capsule werd bestudeerd in een gerandomiseerde controlestudie, waarin een viervoudige behandeling met Pyrera (Pylera-capsule en een PPI) werd geëvalueerd ten opzichte van het standaard drievoudige regime. In het onderzoek werden viermaal daags 3 drie-in-een-capsules ingenomen (na de maaltijd en voor het slapen gaan). Een omeprazolcapsule werd ingenomen met de drie enkele drie-in-een-capsules na de ochtend- en avondmaaltijd. Viervoudige therapie (op basis van Pylera) leverde superieure uitroeiingspercentages op in vergelijking met de standaard drievoudige therapie (tot wel 80% uitroeiingspercentage versus 55% op ITT) met vergelijkbare veiligheid en verdraagbaarheid [1]. In de bovengenoemde studie slikten patiënten met viervoudige therapie in totaal 14 pillen per dag. Dit grote aantal pillen per dag is te hoog en kan een bedreiging vormen voor therapietrouw en therapietrouw in praktijksituaties buiten gecontroleerde klinische onderzoeken. Dit blijkt uit het verschil in de uitroeiingspercentages van PP en ITT (respectievelijk 93% en 80%) dat kan worden toegeschreven aan de hoeveelheid pillen.

De gevoeligheid van H. pylori voor tetracycline en amoxicilline is zeer hoog en de resistentie is ongeveer nul [2]. Onze lokale gegevens in Libanon laten in wezen geen resistentie tegen tetracycline of amoxicilline zien en een bescheiden mate van resistentie tegen metronidazol, vergelijkbaar met westerse landen (figuur 1). Het gebruik van deze antibiotica om H. pylori-infectie te behandelen is veelbelovend. Bovendien hebben we onlangs in 2 afzonderlijke gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken aangetoond dat de verminderde of halve dosis antibiotica (inclusief 500 mg tweemaal daags amoxicilline en 250 mg tweemaal daags metronidazol) dezelfde uitroeiing van H. pylori kan bereiken tegen lagere kosten en verminderde bijwerkingen.

Figuur 1. In vitro gevoeligheid van H. Pylori in Libanon. Sharara AI, et al. Int J Antimicrob Agents 2000; 19:155-8.

Onze onderzoeken hebben een dalende snelheid van uitroeiing van H. pylori met conventionele drievoudige therapie in de loop van de tijd aangetoond (figuur 2).

Fig 2. 10-daagse Legacy Triple Therapy in Libanon. Soweid A, et al. ACG 2005 [samenvatting]; Mansour N, et al, Sharara AI. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011

Gezien het bovenstaande streven we ernaar de effectiviteit te beoordelen van minder pillen per dag van de capsule van Pylera (3 capsules van Pylera aangevuld met de toevoeging van amoxicilline en esomeprazol tweemaal daags; som van 10 pillen/dag gedurende 10 dagen) bij de uitroeiing van H. pylori. De totale dosis medicijnen wordt weergegeven in figuur 3.

Honderd patiënten van de polikliniek en de endoscopie-afdeling van AUBMC zullen deelnemen aan deze open-label eenarmige studie. Patiënten met positieve CLO-testen of ureum-ademtesten, of histologische documentatie van H. pylori-infectie, zullen in het onderzoek worden opgenomen. De patiënten worden op dag 10 telefonisch opgevolgd voor bijwerkingen en voor het aantal pillen. Patiënten zullen worden beoordeeld op de aanwezigheid van deze bijwerkingen aan het einde van de behandeling (dag 10). Een ureum-ademtest zal worden uitgevoerd voor alle patiënten na ≥ 4 weken therapieafronding en minimaal 2 weken PPI-therapie om de uitroeiingspercentages te evalueren

Het uitroeiingspercentage zal periodiek worden beoordeeld (elke 10 patiënten) om de werkzaamheid te bevestigen met stoppunten als volgt:

Patiënten 1-10:

Fig 3. Doses van geneesmiddelen van het voorgestelde Pylera-regime vergeleken met de eerder bestudeerde volledige dosis en halve dosis viervoudige (niet op bismut gebaseerde) regimes.

Studiebeschrijving:

A- Doelstelling:

Het doel van deze studie is het evalueren van de werkzaamheid van de 4 tabletten (2 capsules die metronidazol, bismut en tetracycline bevatten) plus amoxicilline en esomeprazol) tweemaal daags gedurende 10 dagen gegeven bij de uitroeiing van H. pylori. Het primaire eindpunt is het uitroeiingspercentage van H. pylori volgens ITT- en PP-analyse. Secundaire eindpunten zijn: (1) verdraagbaarheid, (2) bijwerkingen van het medicijnregime, (3) en kosten.

B- Patiëntenpopulatie:

Honderd patiënten van de polikliniek en de endoscopie-afdeling van AUBMC zullen deelnemen aan deze open-label studie.

• Inclusiecriteria Patiënten met positieve CLO-testen, ureum-ademtesten of histopathologische documentatie van H. pylori-infectie en die akkoord gaan met het onderzoek door de geïnformeerde toestemming te ondertekenen.

• Uitsluitingscriteria

  • Leeftijd jonger dan 18 jaar of ouder dan 80 jaar
  • Allergieën voor een van de gebruikte medicijnen
  • Recente antibioticatherapie (binnen 2 weken na inschrijving)
  • Ernstige zweren of bloedingen
  • Maagperforatie of -obstructie
  • Vorige gastrectomie
  • Maagkanker
  • Zwangerschap of borstvoeding
  • Voorafgaande uitroeiingstherapie voor H. pylori
  • Ernstige bijkomende ziekte of aandoening waardoor het onwaarschijnlijk is dat de behandeling effectief zal zijn, d.w.z. alcoholisme, drugsverslaving en voorgeschiedenis van slechte therapietrouw.

C- Ontwerp en methoden:

Na documentatie van de H. pylori-infectie zal de huisarts de patiënt voorstellen aan de onderzoeksmedewerker die de patiënten een duidelijke uitleg zal geven over het doel van het onderzoek, de risico's en de voordelen. Degenen die ermee instemmen om deel te nemen en de geïnformeerde toestemming ondertekenen, worden ingeschreven in onze studie. Alle patiënten zullen de behandeling gedurende tien dagen ondergaan. De patiënten zullen worden beoordeeld op bijwerkingen op dag 5 en 10 van het behandelingsregime. Het uitroeiingspercentage zal periodiek worden beoordeeld (elke 10 patiënten voor de eerste 50 patiënten) op werkzaamheid en het onderzoek zal worden stopgezet als de streefcijfers niet worden gehaald. De Pylera-tabletten worden gratis aan patiënten verstrekt. De amoxicilline en esomeprazol worden echter niet gratis verstrekt.

Patiënten zullen nemen:

• 3 capsules Pylera tweemaal daags (per capsule: 125 mg metronidazol, 125 mg tetracycline, 140 mg bismut; d.w.z. 250 mg metronidazol, 250 tetracycline en 280 mg bismut tweemaal daags)
• Amoxicilline (Amoxil®) 500 g tweemaal daags
• PPI (Esomeprazol 20 mg tweemaal daags)

Naleving en mogelijke bijwerkingen zullen tijdens en kort na de behandelingsperiode worden beoordeeld door middel van telefoontjes (dag 10). Na minimaal 4 weken therapieafronding, zullen patiënten worden gevraagd om gratis een ureum-ademtest te ondergaan om de uitroeiingssnelheid van H. pylori te evalueren. Alle patiënten moeten gedurende ten minste twee weken vóór het testen geen PPI gebruiken.

D- Statistische interpretatie:

De doeltreffendheid van de uitroeiing van elke groep zal rechtstreeks worden beoordeeld op basis van het quotiënt van de patiënten met een negatieve ureumademtest ten opzichte van het totale aantal patiënten dat in die groep is ingeschreven. Het succes van de therapie zal worden beoordeeld aan de hand van intent-to-treat- en per-protocolanalyses.