Un essai ouvert de Pylera à dose réduite, d'amoxicilline et d'ésoméprazole dans le traitement de l'infection à Helicobacter Pylori

ABSTRAIT

L'infection à H. pylori a été associée à une gastrite active chronique, à un ulcère peptique, à un adénocarcinome et à un lymphome non hodgkinien de l'estomac. L'éradication de cet organisme a été recommandée pour les patients atteints d'ulcère peptique, de lymphome du tissu lymphoïde associé à la muqueuse gastrique de bas grade, de gastrite atrophique, d'anémie ferriprive inexpliquée, de purpura thrombocytopénique idiopathique chronique, ainsi que pour les parents au premier degré de patients atteints d'un cancer gastrique. Les lignes directrices recommandent toujours d'utiliser un régime de trithérapie d'IPP, de clarithromycine et d'amoxicilline/métronidazole deux fois par jour pendant 7 à 14 jours. Au fil des années, il est devenu clair que la trithérapie de première ligne perd de son efficacité dans le monde avec des taux d'éradication par protocole (PP) et en intention de traiter (ITT) inférieurs à 80 %. À la lumière des faibles taux d'éradication de ce régime, des régimes quadruples (à base de bismuth et sans bismuth) ou des régimes alternatifs à base de fluoroquinolones ont évolué dans le but d'augmenter l'éradication de H. pylori. La plupart des nouveaux régimes quadruples sont à base de clarithromycine. Les quadrithérapies ont amélioré les taux d'éradication à 85-90 %, mais la résistance croissante de H. pylori à la clarithromycine a rendu les schémas thérapeutiques mentionnés ci-dessus sous-optimaux. De nombreuses tentatives d'augmentation du nombre d'antibiotiques dans les schémas thérapeutiques se sont heurtées à l'intolérance par les patients du grand nombre de pilules et à l'augmentation des effets secondaires (goût métallique, nausées, etc.). Compte tenu de ce qui précède, une capsule contenant 3 agents (Pylera®) contenant 125 mg de métronidazole, 140 mg de sous-citrate de bismuth potassique et 125 mg de tétracycline a été mise à disposition. L'importance d'une telle capsule réside dans le conditionnement 3 en 1 et dans l'évitement de l'utilisation de la clarithromycine et donc du faible risque de résistance. L'efficacité de la capsule Pylera a été étudiée dans un essai contrôlé randomisé, dans lequel une quadruple thérapie Pylera (capsule Pylera et un IPP) a été évaluée par rapport au schéma triple standard. Dans l'étude, 3 capsules trois en un ont été prises quatre fois par jour (après les repas et au coucher). Une capsule d'oméprazole a été prise avec les trois capsules simples trois en un après les repas du matin et du soir. La quadrithérapie (à base de Pylera) a fourni des taux d'éradication supérieurs par rapport à la trithérapie standard (jusqu'à 80 % de taux d'éradication contre 55 % en ITT) avec une sécurité et une tolérance similaires [1]. Dans l'étude susmentionnée, les patients sous quadruple thérapie prenaient la somme de 14 comprimés par jour. Ce grand nombre de pilules par jour est trop élevé et peut menacer l'observance et l'observance dans des situations réelles en dehors des essais cliniques contrôlés. Ceci est mis en évidence par la différence des taux d'éradication de la PP et de l'ITT (respectivement 93 % et 80 %) qui peut être attribuée à la charge de pilules.

La sensibilité de H. pylori à la tétracycline et à l'amoxicilline est très élevée et la résistance est approximativement nulle [2]. Nos données locales au Liban ne montrent pratiquement aucune résistance à la tétracycline ou à l'amoxicilline et un taux modeste de résistance au métronidazole, similaire aux pays occidentaux (Fig 1). L'utilisation de ces antibiotiques pour traiter l'infection à H. pylori est prometteuse. De plus, nous avons récemment montré dans 2 essais contrôlés randomisés distincts que la dose réduite ou la demi-dose d'antibiotiques (y compris 500 mg bid d'amoxicilline et 250 mg bid de métronidazole) peut atteindre la même éradication de H. pylori à un coût réduit et réduit Effets secondaires.

Fig. 1. Sensibilité in vitro de H. Pylori au Liban. Sharara AI, et al. Agents antimicrobiens Int J 2000 ; 19:155-8.

Nos études ont montré une diminution du taux d'éradication de H. pylori avec la trithérapie conventionnelle au fil du temps (Fig2).

Fig 2. Trithérapie héritée de 10 jours au Liban. Soweid A, et al. ACG 2005 [résumé] ; Mansour N, et al, Sharara AI. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011

Compte tenu de ce qui précède, nous visons à évaluer l'efficacité de moins de pilules par jour de la capsule Pylera (3 capsules Pylera complétées par l'ajout d'amoxicilline et d'ésoméprazole deux fois par jour ; somme de 10 pilules/jour pendant 10 jours) dans l'éradication de H. pylori. La dose totale de médicaments est indiquée à la figure 3.

Cent patients du service ambulatoire et de l'unité d'endoscopie de l'AUBMC seront inclus dans cet essai ouvert à un seul bras. Les patients avec des tests CLO positifs ou des tests respiratoires à l'urée, ou une documentation histologique d'infection à H. pylori, seront inscrits à l'étude. Les patients seront suivis par des appels téléphoniques au jour 10 pour les effets secondaires et pour le nombre de pilules. Les patients seront évalués pour la présence de ces effets secondaires à la fin du traitement (jour 10). Un test respiratoire à l'urée sera effectué pour tous les patients après ≥ 4 semaines de fin de traitement et un minimum de 2 semaines de traitement par IPP pour évaluer les taux d'éradication

Le taux d'éradication sera évalué périodiquement (tous les 10 patients) pour confirmer l'efficacité avec des points d'arrêt comme suit :

Patients 1 à 10 :

Fig 3. Doses de médicaments du régime Pylera proposé par rapport aux régimes quadruples à dose complète et à demi-dose (sans bismuth) étudiés précédemment.

Descriptif de l'étude :

A- Objectif :

L'objectif de cette étude est d'évaluer l'efficacité des 4 comprimés (2 gélules contenant du métronidazole, du bismuth et de la tétracycline) plus amoxicilline et ésoméprazole) administrés deux fois par jour pendant 10 jours dans l'éradication de H. pylori. Le critère d'évaluation principal est le taux d'éradication de H. pylori sur l'analyse ITT et PP. Les critères d'évaluation secondaires comprennent : (1) la tolérance, (2) les effets indésirables du traitement médicamenteux, (3) et le coût.

B- Population de patients :

Une centaine de patients du service ambulatoire et de l'unité d'endoscopie de l'AUBMC seront inclus dans cet essai en ouvert.

• Critères d'inclusion Patients avec des tests CLO positifs, des tests respiratoires à l'urée ou une documentation histopathologique de l'infection à H. pylori, et acceptant l'étude en signant le consentement éclairé.

• Critère d'exclusion

  • Moins de 18 ans ou plus de 80 ans
  • Allergies à l'un des médicaments utilisés
  • Antibiothérapie récente (dans les 2 semaines suivant l'inscription)
  • Ulcères ou saignements graves
  • Perforation ou obstruction gastrique
  • Gastrectomie antérieure
  • Cancer de l'estomac
  • Grossesse ou allaitement
  • Traitement d'éradication antérieur pour H. pylori
  • Maladie ou affection concomitante grave rendant le traitement peu susceptible d'être efficace, c'est-à-dire alcoolisme, toxicomanie et antécédents de mauvaise observance.

C- Conception et méthodes :

Après avoir documenté l'infection à H. pylori, le médecin traitant présentera le patient au chercheur qui lui expliquera clairement le but de l'étude, les risques et les avantages. Ceux qui acceptent de participer et signent le consentement éclairé seront enrôlés dans notre étude. Tous les patients prendront le traitement pendant dix jours. Les patients seront évalués pour les effets secondaires aux jours 5 et 10 du régime de traitement. Le taux d'éradication sera évalué périodiquement (tous les 10 patients pour les 50 premiers patients) pour l'efficacité et l'étude sera arrêtée si les taux cibles ne sont pas atteints. Les comprimés de Pylera seront fournis gratuitement aux patients. Cependant, l'amoxicilline et l'ésoméprazole ne sont pas fournis gratuitement.

Les patients prendront :

• 3 gélules Pylera b.i.d (par gélule : 125 mg de métronidazole, 125 mg de tétracycline, 140 mg de bismuth ; c'est-à-dire 250 mg de métronidazole, 250 de tétracycline et 280 mg de bismuth b.i.d)
• Amoxicilline (Amoxil®) 500 g b.i.d.
• IPP (ésoméprazole 20 mg b.i.d)

L'observance et les effets secondaires potentiels seront évalués par des appels téléphoniques (jour 10) pendant et peu après la période de traitement. Après un minimum de 4 semaines de traitement, les patients seront invités à se présenter gratuitement pour un test respiratoire à l'urée afin d'évaluer le taux d'éradication de H. pylori. Tous les patients doivent être hors IPP pendant au moins deux semaines avant le test.

D- Interprétation statistique :

L'efficacité de l'éradication de chaque groupe sera évaluée directement à partir du quotient des patients avec un test respiratoire à l'urée négatif sur le nombre total de patients inscrits dans ce groupe. Le succès du traitement sera évalué selon les analyses en intention de traiter et selon le protocole.