Um estudo aberto de dose reduzida de Pylera, amoxicilina e esomeprazol no tratamento da infecção por Helicobacter Pylori

ABSTRATO

A infecção por H. pylori tem sido associada à gastrite crônica ativa, úlcera péptica, adenocarcinoma e linfoma não-Hodgkin do estômago. A erradicação deste organismo tem sido recomendada para pacientes com úlcera péptica, linfoma de tecido linfoide associado à mucosa gástrica de baixo grau, gastrite atrófica, anemia por deficiência de ferro inexplicável, púrpura trombocitopênica idiopática crônica, bem como parentes de primeiro grau de pacientes com câncer gástrico. As diretrizes ainda recomendam o uso de regime de terapia tripla de IBP, claritromicina e amoxicilina/metronidazol duas vezes ao dia por 7 a 14 dias. Ao longo dos anos, ficou claro que a terapia tripla de primeira linha está perdendo eficácia em todo o mundo com taxas de erradicação por protocolo (PP) e por intenção de tratar (ITT) inferiores a 80%. À luz das baixas taxas de erradicação deste regime, regimes quádruplos (baseados em bismuto e não bismuto) ou regimes alternativos baseados em fluoroquinolonas evoluíram na tentativa de aumentar a erradicação de H. pylori. A maioria dos novos esquemas quádruplos são baseados em claritromicina. As terapias quádruplas melhoraram as taxas de erradicação para 85-90%, mas o aumento da resistência do H. pylori à claritromicina tornou os esquemas acima mencionados abaixo do ideal. Muitas tentativas de aumentar o número de antibióticos em regimes de tratamento foram confrontados com intolerabilidade pelos pacientes do grande número de comprimidos e efeitos colaterais crescentes (gosto metálico, náuseas, etc.). Considerando o exposto, foi disponibilizada uma cápsula contendo 3 agentes (Pylera®) contendo 125mg de metronidazol, 140mg de subcitrato de bismuto e potássio e 125mg de tetraciclina. A importância dessa cápsula está na embalagem 3 em 1 e evita o uso de claritromicina e, portanto, o baixo risco de resistência. A eficácia da cápsula de Pylera foi estudada em um estudo de controle randomizado, no qual uma terapia quádrupla de Pylera (cápsula de Pylera e um IBP) foi avaliada em relação ao regime triplo padrão. No estudo, 3 cápsulas três em um foram tomadas quatro vezes ao dia (após as refeições e ao deitar). Uma cápsula de omeprazol foi tomada com as três cápsulas únicas três em um após as refeições da manhã e da noite. A terapia quádrupla (à base de Pylera) forneceu taxas de erradicação superiores quando comparada à terapia tripla padrão (até 80% da taxa de erradicação versus 55% no ITT) com segurança e tolerabilidade semelhantes [1]. No estudo mencionado, os pacientes em terapia quádrupla tomavam a soma de 14 comprimidos por dia. Este grande número de comprimidos por dia é muito alto e pode ameaçar o cumprimento e adesão em situações da vida real fora dos ensaios clínicos controlados. Isso é evidenciado pela diferença nas taxas de erradicação de PP e ITT (93% e 80%, respectivamente) que pode ser atribuída à carga de comprimidos.

A sensibilidade do H. pylori à tetraciclina e amoxicilina é muito alta e a resistência é aproximadamente zero [2]. Nossos dados locais no Líbano mostram essencialmente nenhuma resistência à tetraciclina ou amoxicilina e uma taxa modesta de resistência ao metronidazol, semelhante aos países ocidentais (Fig. 1). O uso desses antibióticos para tratar a infecção por H. pylori é promissor. Além disso, mostramos recentemente em 2 ensaios controlados randomizados separados que a dose reduzida ou meia dose de antibióticos (incluindo 500 mg bid de amoxicilina e 250 mg bid de metronidazol) pode alcançar a mesma erradicação de H. pylori com custo reduzido e redução efeitos colaterais.

Figura 1. Suscetibilidade in vitro de H. Pylori no Líbano. Sharara AI, et al. Int J Antimicrob Agents 2000; 19:155-8.

Nossos estudos mostraram uma taxa decrescente de erradicação de H. pylori com terapia tripla convencional ao longo do tempo (Fig.2).

Fig 2. Terapia Tripla Legacy de 10 dias no Líbano. Soweid A, e outros. ACG 2005 [resumo]; Mansour N, e outros, Sharara AI. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011

Diante do exposto, pretendemos avaliar a eficácia de menos comprimidos por dia da cápsula de Pylera (3 cápsulas de Pylera suplementadas com a adição de amoxicilina e esomeprazol duas vezes ao dia; soma de 10 comprimidos/dia por 10 dias) na erradicação de H. pylori. A dose total de drogas é mostrada na Figura 3.

Cem pacientes do ambulatório e da unidade de endoscopia da AUBMC serão inscritos neste estudo aberto de braço único. Os pacientes com testes positivos de CLO ou testes respiratórios de ureia, ou documentação histológica de infecção por H. pylori, serão incluídos no estudo. Os pacientes serão acompanhados por telefonemas no dia 10 para efeitos colaterais e contagem de comprimidos. Os pacientes serão avaliados quanto à presença desses efeitos colaterais ao final do tratamento (Dia 10). Um teste respiratório de ureia será feito para todos os pacientes após ≥ 4 semanas da conclusão da terapia e um mínimo de 2 semanas de terapia com IBP para avaliar as taxas de erradicação

A taxa de erradicação será avaliada periodicamente (a cada 10 pacientes) para confirmar a eficácia com pontos de parada como segue:

Pacientes 1-10:

Fig 3. Doses de drogas do regime proposto de Pylera em comparação com os regimes quádruplos de dose total e meia dose previamente estudados (sem base de bismuto).

Descrição do estudo:

A- Objetivo:

O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia de 4 comprimidos (2 cápsulas contendo metronidazol, bismuto e tetraciclina) mais amoxicilina e esomeprazol) administrados duas vezes ao dia durante 10 dias na erradicação do H. pylori. O ponto final primário é a taxa de erradicação do H. pylori na análise ITT e PP. Os endpoints secundários incluem: (1) tolerabilidade, (2) eventos adversos do regime medicamentoso, (3) e custo.

B- População de pacientes:

Cem pacientes do ambulatório e da unidade de endoscopia da AUBMC serão inscritos neste estudo aberto.

• Critérios de inclusão Pacientes com testes positivos de CLO, testes respiratórios de ureia ou documentação histopatológica de infecção por H. pylori e concordando com o estudo assinando o termo de consentimento informado.

• Critério de exclusão

  • Idade menor de 18 anos ou maior de 80 anos
  • Alergias a qualquer um dos medicamentos usados
  • Antibioterapia recente (dentro de 2 semanas após a inscrição)
  • Úlceras graves ou sangramento
  • Perfuração ou obstrução gástrica
  • Gastrectomia anterior
  • Câncer de intestino
  • Gravidez ou lactação
  • Terapia prévia de erradicação para H. pylori
  • Doença ou condição concomitante grave que torna o tratamento improvável de ser eficaz, ou seja, alcoolismo, dependência de drogas e histórico de baixa adesão.

C- Desenho e métodos:

Após a documentação da infecção por H. pylori, o médico assistente apresentará o paciente ao pesquisador, que dará aos pacientes uma explicação clara sobre o objetivo do estudo, riscos e benefícios. Aqueles que concordarem em participar e assinarem o consentimento informado serão incluídos em nosso estudo. Todos os pacientes farão o tratamento por dez dias. Os pacientes serão avaliados quanto a efeitos colaterais nos dias 5 e 10 do regime de tratamento. A taxa de erradicação será avaliada periodicamente (a cada 10 pacientes para os primeiros 50 pacientes) quanto à eficácia e o estudo será interrompido se as taxas-alvo não forem atingidas. Os comprimidos Pylera serão fornecidos gratuitamente aos pacientes. No entanto, a amoxicilina e o esomeprazol não são fornecidos livremente.

Os pacientes estarão tomando:

• 3 cápsulas de Pylera b.i.d (por cápsula: 125 mg de metronidazol, 125 mg de tetraciclina, 140 mg de bismuto; ou seja, 250 mg de metronidazol, 250 de tetraciclina e 280 mg de bismuto b.i.d)
• Amoxicilina (Amoxil®) 500 g b.i.d.
• IBP (Esomeprazol 20mg b.i.d)

A adesão e os possíveis efeitos colaterais serão avaliados por telefonemas (dia 10) durante e logo após o período de tratamento. Após um mínimo de 4 semanas de conclusão da terapia, os pacientes serão solicitados a fazer um teste respiratório gratuito com ureia para avaliar a taxa de erradicação de H. pylori. Todos os pacientes devem ficar sem IBP por pelo menos duas semanas antes do teste.

D- Interpretação estatística:

A eficácia de erradicação de cada grupo será avaliada diretamente a partir do quociente de pacientes com teste respiratório de ureia negativo sobre o número total de pacientes incluídos naquele grupo. O sucesso da terapia será avaliado de acordo com a intenção de tratar e análises por protocolo.