Uno studio in aperto di Pylera a dose ridotta, amoxicillina ed esomeprazolo nel trattamento dell'infezione da Helicobacter Pylori

ASTRATTO

L'infezione da H. pylori è stata collegata a gastrite cronica attiva, ulcera peptica, adenocarcinoma e linfoma non-Hodgkin dello stomaco. L'eradicazione di questo organismo è stata raccomandata per i pazienti con ulcera peptica, linfoma del tessuto linfoide associato alla mucosa gastrica di basso grado, gastrite atrofica, anemia sideropenica inspiegabile, porpora trombocitopenica idiopatica cronica, nonché parenti di primo grado di pazienti affetti da cancro gastrico. Le linee guida raccomandano ancora di utilizzare un regime di tripla terapia di PPI, claritromicina e amoxicillina/metronidazolo due volte al giorno per 7-14 giorni. Nel corso degli anni, è diventato chiaro che la tripla terapia di prima linea sta perdendo efficacia in tutto il mondo con tassi di eradicazione per protocollo (PP) e intent-to-treat (ITT) inferiori all'80%. Alla luce dei bassi tassi di eradicazione di questo regime, regimi quadrupli (basati su bismuto e non bismuto) o regimi alternativi basati su fluorochinoloni si sono evoluti nel tentativo di aumentare l'eradicazione di H. pylori. La maggior parte dei nuovi regimi quadrupli sono a base di claritromicina. Le terapie quadruple hanno migliorato i tassi di eradicazione all'85-90%, ma la crescente resistenza di H. pylori alla claritromicina ha reso i regimi sopra menzionati non ottimali. Molti tentativi di aumentare il numero di antibiotici nei regimi terapeutici hanno dovuto far fronte all'intollerabilità da parte dei pazienti del gran numero di pillole e all'aumento degli effetti collaterali (gusto metallico, nausea, ecc.). Considerando quanto sopra, è stata resa disponibile una capsula contenente 3 agenti (Pylera®) contenenti 125 mg di metronidazolo, 140 mg di bismuto subcitrato di potassio e 125 mg di tetraciclina. L'importanza di tale capsula risiede nella confezione 3 in 1 e nell'evitare l'uso di claritromicina e quindi il basso rischio di resistenza. L'efficacia della capsula di Pylera è stata studiata in uno studio di controllo randomizzato, in cui è stata valutata una terapia quadrupla di Pylera (capsula di Pylera e un PPI) rispetto al regime triplo standard. Nello studio, 3 capsule tre in uno sono state assunte quattro volte al giorno (dopo i pasti e prima di coricarsi). Una capsula di omeprazolo è stata assunta con le tre singole capsule tre in uno dopo i pasti del mattino e della sera. La terapia quadrupla (basata su Pylera) ha fornito tassi di eradicazione superiori rispetto alla terapia tripla standard (tasso di eradicazione fino all'80% rispetto al 55% su ITT) con sicurezza e tollerabilità simili [1]. Nello studio di cui sopra, i pazienti in terapia quadrupla assumevano la somma di 14 pillole al giorno. Questo numero elevato di pillole al giorno è troppo elevato e può minacciare la conformità e l'aderenza in situazioni di vita reale al di fuori degli studi clinici controllati. Ciò è evidenziato dalla differenza nei tassi di eradicazione PP e ITT (rispettivamente 93% e 80%) che può essere attribuita al carico di pillola.

La sensibilità di H. pylori alla tetraciclina e all'amoxicillina è molto alta e la resistenza è approssimativamente pari a zero [2]. I nostri dati locali in Libano mostrano essenzialmente nessuna resistenza alla tetraciclina o all'amoxicillina e un modesto tasso di resistenza al metronidazolo, simile ai paesi occidentali (Fig. 1). L'uso di questi antibiotici per trattare l'infezione da H. pylori è promettente. Inoltre, abbiamo recentemente dimostrato in 2 studi randomizzati controllati separati che la dose ridotta o dimezzata di antibiotici (inclusi 500 mg bid di amoxicillina e 250 mg bid di metronidazolo) può ottenere la stessa eradicazione di H. pylori a costi ridotti e ridotto effetti collaterali.

Fig. 1. Suscettibilità in vitro di H. Pylori in Libano. Sharara AI, et al. Int J Agenti antimicrobici 2000; 19:155-8.

I nostri studi hanno dimostrato nel tempo una riduzione del tasso di eradicazione di H. pylori con la tripla terapia convenzionale (Fig. 2).

Fig 2. Terapia tripla legacy di 10 giorni in Libano. Soweid A, et al. ACG 2005 [abstract]; Mansour N, et al, Sharara AI. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011

Considerato quanto sopra, miriamo a valutare l'efficacia di un minor numero di pillole al giorno della capsula di Pylera (3 capsule di Pylera integrate con l'aggiunta di amoxicillina ed esomeprazolo due volte al giorno; somma di 10 pillole al giorno per 10 giorni) nell'eradicazione di H. pylori. La dose totale di farmaci è mostrata nella Figura 3.

Un centinaio di pazienti del reparto ambulatoriale e dell'unità di endoscopia dell'AUBMC saranno arruolati in questo studio in aperto a braccio singolo. Saranno arruolati nello studio i pazienti con test CLO positivi o test del respiro dell'urea, o documentazione istologica di infezione da H. pylori. I pazienti saranno seguiti da telefonate il giorno 10 per gli effetti collaterali e per il conteggio delle pillole. I pazienti saranno valutati per la presenza di questi effetti collaterali alla fine del trattamento (Giorno 10). Verrà eseguito un test del respiro dell'urea per tutti i pazienti dopo ≥ 4 settimane dal completamento della terapia e un minimo di 2 settimane di terapia con PPI per valutare i tassi di eradicazione

Il tasso di eradicazione sarà valutato periodicamente (ogni 10 pazienti) per confermare l'efficacia con punti di arresto come segue:

Pazienti 1-10:

Fig 3. Dosi di farmaci del regime Pylera proposto rispetto ai regimi quadrupli (non a base di bismuto) a dose piena e mezza dose studiati in precedenza.

Descrizione dello studio:

A- Obiettivo:

L'obiettivo di questo studio è valutare l'efficacia delle 4 compresse (2 capsule contenenti metronidazolo, bismuto e tetraciclina) più amoxicillina ed esomeprazolo) somministrate due volte al giorno per 10 giorni nell'eradicazione di H. pylori. L'endpoint primario è il tasso di eradicazione di H. pylori all'analisi ITT e PP. Gli endpoint secondari includono: (1) tollerabilità, (2) eventi avversi del regime farmacologico, (3) e costo.

B- Popolazione di pazienti:

Un centinaio di pazienti del reparto ambulatoriale e dell'unità di endoscopia dell'AUBMC saranno arruolati in questo studio in aperto.

• Criteri di inclusione Pazienti con test CLO positivi, test del respiro dell'urea o documentazione istopatologica di infezione da H. pylori e che hanno accettato lo studio firmando il consenso informato.

• Criteri di esclusione

  • Età inferiore a 18 anni o superiore a 80 anni
  • Allergie a uno qualsiasi dei farmaci utilizzati
  • Terapia antibiotica recente (entro 2 settimane dall'arruolamento)
  • Grave ulcera o sanguinamento
  • Perforazione o ostruzione gastrica
  • Precedente gastrectomia
  • Tumore gastrico
  • Gravidanza o allattamento
  • Precedente terapia di eradicazione per H. pylori
  • Grave malattia o condizione concomitante che rende improbabile l'efficacia del trattamento, ad esempio alcolismo, tossicodipendenza e anamnesi di scarsa compliance.

C- Progettazione e metodi:

Dopo la documentazione dell'infezione da H. pylori, il medico di base presenterà il paziente al ricercatore che fornirà ai pazienti una chiara spiegazione dello scopo dello studio, dei rischi e dei benefici. Coloro che accettano di partecipare e firmano il consenso informato verranno arruolati nel nostro studio. Tutti i pazienti prenderanno il trattamento per dieci giorni. I pazienti saranno valutati per gli effetti collaterali nei giorni 5 e 10 del regime di trattamento. Il tasso di eradicazione sarà valutato periodicamente (ogni 10 pazienti per i primi 50 pazienti) per l'efficacia e lo studio verrà interrotto se i tassi target non vengono raggiunti. Le compresse di Pylera saranno fornite gratuitamente ai pazienti. Tuttavia, l'amoxicillina e l'esomeprazolo non sono forniti gratuitamente.

I pazienti assumeranno:

• 3 capsule di Pylera b.i.d (per capsula: 125 mg di metronidazolo, 125 mg di tetraciclina, 140 mg di bismuto; ovvero 250 mg di metronidazolo, 250 mg di tetraciclina e 280 mg di bismuto b.i.d)
• Amoxicillina (Amoxil®) 500 g b.i.d.
• PPI (Esomeprazolo 20 mg b.i.d)

La conformità e i potenziali effetti collaterali saranno valutati tramite telefonate (giorno 10) durante e subito dopo il periodo di trattamento. Dopo un minimo di 4 settimane dal completamento della terapia, ai pazienti verrà chiesto di presentare gratuitamente un test del respiro dell'urea per valutare il tasso di eradicazione di H. pylori. Tutti i pazienti devono sospendere qualsiasi PPI per almeno due settimane prima del test.

D- Interpretazione statistica:

L'efficacia dell'eradicazione di ciascun gruppo sarà valutata direttamente dal quoziente dei pazienti con test respiratorio dell'urea negativo rispetto al numero totale di pazienti arruolati in quel gruppo. Il successo della terapia sarà valutato in base alle analisi intent-to-treat e per-protocol.