Eine Open-Label-Studie mit Pylera, Amoxicillin und Esomeprazol in reduzierter Dosis bei der Behandlung einer Helicobacter-pylori-Infektion

ABSTRAKT

Eine Infektion mit H. pylori wurde mit chronisch aktiver Gastritis, Magengeschwüren, Adenokarzinom und Non-Hodgkin-Lymphom des Magens in Verbindung gebracht. Die Eradikation dieses Erregers wurde für Patienten mit Magengeschwüren, niedriggradigem Magenschleimhaut-assoziiertem lymphatischem Gewebelymphom, atrophischer Gastritis, ungeklärter Eisenmangelanämie, chronischer idiopathischer thrombozytopenischer Purpura sowie Verwandten ersten Grades von Magenkrebspatienten empfohlen. Die Richtlinien empfehlen weiterhin die Verwendung eines Dreifachtherapieschemas aus PPI, Clarithromycin und Amoxicillin/Metronidazol zweimal täglich für 7 bis 14 Tage. Im Laufe der Jahre wurde deutlich, dass die Erstlinien-Dreifachtherapie weltweit an Wirksamkeit verliert, mit Eradikationsraten per Protokoll (PP) und Absicht zur Behandlung (ITT) von weniger als 80 %. Angesichts der niedrigen Eradikationsraten dieses Regimes wurden vierfache Regime (auf Wismut und nicht auf Wismut basierend) oder alternative auf Fluorchinolonen basierende Regime entwickelt, um die Eradikation von H. pylori zu erhöhen. Die meisten der neuen Vierfachtherapien basieren auf Clarithromycin. Vierfache Therapien verbesserten die Eradikationsraten auf 85–90 %, aber die zunehmende Resistenz von H. pylori gegenüber Clarithromycin machte die oben genannten Therapien suboptimal. Viele Versuche, die Anzahl der Antibiotika in Behandlungsschemata zu erhöhen, stießen auf die Unverträglichkeit der großen Anzahl von Pillen und zunehmenden Nebenwirkungen (metallischer Geschmack, Übelkeit usw.) durch die Patienten. In Anbetracht des Vorstehenden wurde eine Kapsel mit 3 Wirkstoffen (Pylera®) mit 125 mg Metronidazol, 140 mg Wismutsubcitrat-Kalium und 125 mg Tetracyclin zur Verfügung gestellt. Die Bedeutung einer solchen Kapsel liegt in der 3-in-1-Verpackung und in der Vermeidung der Verwendung von Clarithromycin und damit dem geringen Resistenzrisiko. Die Wirksamkeit der Pylera-Kapsel wurde in einer randomisierten Kontrollstudie untersucht, in der eine vierfache Pylera-Therapie (Pylera-Kapsel und ein PPI) im Vergleich zum standardmäßigen dreifachen Regime bewertet wurde. In der Studie wurden viermal täglich (nach den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen) 3 Drei-in-Eins-Kapseln eingenommen. Eine Omeprazol-Kapsel wurde mit den drei einzelnen 3-in-1-Kapseln nach den Mahlzeiten morgens und abends eingenommen. Die Vierfachtherapie (auf Pylera-Basis) führte zu überlegenen Eradikationsraten im Vergleich zur Standard-Dreifachtherapie (bis zu 80 % Eradikationsrate gegenüber 55 % bei ITT) bei ähnlicher Sicherheit und Verträglichkeit [1]. In der oben genannten Studie nahmen Patienten unter Vierfachtherapie insgesamt 14 Pillen pro Tag ein. Diese große Anzahl von Pillen pro Tag ist zu hoch und kann die Compliance und Adhärenz in realen Lebenssituationen außerhalb kontrollierter klinischer Studien gefährden. Dies wird durch den Unterschied in den PP- und ITT-Eradikationsraten (93 % bzw. 80 %) belegt, die der Pillenbelastung zugeschrieben werden können.

Die Sensitivität von H. pylori gegenüber Tetracyclin und Amoxicillin ist sehr hoch und die Resistenz gegen Null [2]. Unsere lokalen Daten im Libanon zeigen im Wesentlichen keine Resistenz gegen Tetracyclin oder Amoxicillin und eine bescheidene Rate an Metronidazol-Resistenz, ähnlich wie in westlichen Ländern (Abb. 1). Der Einsatz dieser Antibiotika zur Behandlung von H. pylori-Infektionen ist vielversprechend. Darüber hinaus haben wir kürzlich in 2 separaten randomisierten kontrollierten Studien gezeigt, dass die reduzierte oder halbe Dosis von Antibiotika (einschließlich 500 mg 2-mal täglich Amoxicillin und 250 mg 2-mal täglich Metronidazol) die gleiche Eradikation von H. pylori zu geringeren Kosten und zu geringeren Kosten erreichen kann Nebenwirkungen.

Abb. 1. In-vitro-Empfindlichkeit von H. Pylori im Libanon. Sharara AI, et al. Int J Antimicrob Agents 2000; 19:155-8.

Unsere Studien haben eine im Laufe der Zeit abnehmende Rate der H. pylori-Eradikation mit konventioneller Dreifachtherapie gezeigt (Abb. 2).

Abb. 2. 10-tägige Legacy-Triple-Therapie im Libanon. Soweid A, et al. ACG 2005 [Zusammenfassung]; Mansour N. et al., Sharara AI. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011

Vor diesem Hintergrund zielen wir darauf ab, die Wirksamkeit von weniger Pillen pro Tag der Pylera-Kapsel (3 Pylera-Kapseln ergänzt mit der Zugabe von Amoxicillin und Esomeprazol zweimal täglich; Summe von 10 Pillen/Tag für 10 Tage) bei der Eradikation von H. pylori. Die Gesamtdosis der Medikamente ist in Abbildung 3 dargestellt.

Einhundert Patienten aus der Ambulanz und der Endoskopieabteilung des AUBMC werden in diese offene einarmige Studie aufgenommen. Patienten mit positiven CLO-Tests oder Harnstoff-Atemtests oder histologischer Dokumentation einer H.-pylori-Infektion werden in die Studie aufgenommen. Die Patienten werden am 10. Tag telefonisch auf Nebenwirkungen und die Pillenzahl nachbeobachtet. Die Patienten werden am Ende der Behandlung (Tag 10) auf das Vorhandensein dieser Nebenwirkungen untersucht. Ein Harnstoff-Atemtest wird bei allen Patienten nach ≥ 4 Wochen nach Abschluss der Therapie und mindestens 2 Wochen PPI-Therapie durchgeführt, um die Eradikationsraten zu bewerten

Die Eradikationsrate wird regelmäßig (alle 10 Patienten) bewertet, um die Wirksamkeit mit den folgenden Stopppunkten zu bestätigen:

Patienten 1-10:

Abb. 3. Medikamentendosen des vorgeschlagenen Pylera-Regimes im Vergleich zu den zuvor untersuchten vierfachen (nicht auf Wismut basierenden) Regimen mit voller und halber Dosis.

Studienbeschreibung:

A- Ziel:

Das Ziel dieser Studie ist die Bewertung der Wirksamkeit der 4 Tabletten (2 Kapseln mit Metronidazol, Wismut und Tetracyclin) plus Amoxicillin und Esomeprazol), die 10 Tage lang zweimal täglich zur Eradikation von H. pylori gegeben wurden. Der primäre Endpunkt ist die H. pylori-Eradikationsrate bei der ITT- und PP-Analyse. Zu den sekundären Endpunkten gehören: (1) Verträglichkeit, (2) Nebenwirkungen des Arzneimittelschemas, (3) und Kosten.

B- Patientenpopulation:

Einhundert Patienten aus der Ambulanz und der Endoskopieabteilung des AUBMC werden in diese Open-Label-Studie aufgenommen.

• Einschlusskriterien Patienten mit entweder positiven CLO-Tests, Harnstoff-Atemtests oder histopathologischer Dokumentation einer H.-pylori-Infektion und Zustimmung zur Studie durch Unterzeichnung der Einverständniserklärung.

• Ausschlusskriterien

  • Alter unter 18 oder älter als 80 Jahre
  • Allergien gegen eines der verwendeten Medikamente
  • Aktuelle Antibiotikatherapie (innerhalb von 2 Wochen nach Einschreibung)
  • Schwere Geschwüre oder Blutungen
  • Magenperforation oder Obstruktion
  • Vorherige Gastrektomie
  • Magenkrebs
  • Schwangerschaft oder Stillzeit
  • Vorherige Eradikationstherapie für H. pylori
  • Schwere Begleiterkrankung oder -beschwerden, die eine Wirksamkeit der Behandlung unwahrscheinlich machen, d. h. Alkoholismus, Drogenabhängigkeit und schlechte Therapietreue in der Vorgeschichte.

C- Design und Methoden:

Nach Dokumentation der H.-pylori-Infektion stellt der Hausarzt den Patienten dem wissenschaftlichen Mitarbeiter vor, der den Patienten den Zweck der Studie, Risiken und Vorteile klar erklärt. Diejenigen, die der Teilnahme zustimmen und die Einverständniserklärung unterschreiben, werden in unsere Studie aufgenommen. Alle Patienten nehmen die Behandlung zehn Tage lang ein. Die Patienten werden an den Tagen 5 und 10 des Behandlungsschemas auf Nebenwirkungen untersucht. Die Eradikationsrate wird regelmäßig (alle 10 Patienten für die ersten 50 Patienten) auf Wirksamkeit geprüft und die Studie wird abgebrochen, wenn die Zielraten nicht erreicht werden. Die Pylera-Tabletten werden den Patienten kostenlos zur Verfügung gestellt. Amoxicillin und Esomeprazol werden jedoch nicht kostenlos zur Verfügung gestellt.

Die Patienten werden einnehmen:

• 3 Pylera-Kapseln zweimal täglich (pro Kapsel: 125 mg Metronidazol, 125 mg Tetracyclin, 140 mg Wismut; d. h. 250 mg Metronidazol, 250 Tetracyclin und 280 mg Wismut b.i.d)
• Amoxicillin (Amoxil®) 500 g b.i.d.
• PPI (Esomeprazol 20 mg b.i.d)

Compliance und mögliche Nebenwirkungen werden während und kurz nach der Behandlungsphase telefonisch (Tag 10) evaluiert. Nach mindestens 4 Wochen Therapieabschluss werden die Patienten gebeten, sich kostenlos einem Harnstoff-Atemtest zu unterziehen, um die Eradikationsrate von H. pylori zu beurteilen. Alle Patienten sollten vor dem Test mindestens zwei Wochen lang auf PPI verzichten.

D- Statistische Interpretation:

Die Wirksamkeit der Eradikation jeder Gruppe wird direkt anhand des Quotienten der Patienten mit negativem Harnstoff-Atemtest gegenüber der Gesamtzahl der in dieser Gruppe aufgenommenen Patienten bewertet. Der Therapieerfolg wird anhand von Intent-to-Treat- und Per-Protocol-Analysen evaluiert.