Otwarta próba leku Pylera w zmniejszonej dawce, amoksycyliny i esomeprazolu w leczeniu zakażenia Helicobacter Pylori

ABSTRAKCYJNY

Zakażenie H. pylori zostało powiązane z przewlekłym aktywnym zapaleniem błony śluzowej żołądka, chorobą wrzodową, gruczolakorakiem i chłoniakiem nieziarniczym żołądka. Eliminację tego drobnoustroju zaleca się pacjentom z chorobą wrzodową, chłoniakiem z tkanki limfatycznej o niskim stopniu złośliwości związanym z błoną śluzową żołądka, zanikowym zapaleniem błony śluzowej żołądka, niewyjaśnioną niedokrwistością z niedoboru żelaza, przewlekłą idiopatyczną plamicą małopłytkową, a także krewnym pierwszego stopnia chorych na raka żołądka. Wytyczne nadal zalecają stosowanie potrójnego schematu terapii PPI, klarytromycyny i amoksycyliny/metronidazolu dwa razy dziennie przez 7 do 14 dni. Z biegiem lat stało się jasne, że potrójna terapia pierwszego rzutu traci na całym świecie skuteczność, a wskaźniki eradykacji według protokołu (PP) i ITT (intent-to-treat) wynoszą mniej niż 80%. W świetle niskich wskaźników eradykacji tego schematu, w celu zwiększenia eradykacji H. pylori ewoluowały schematy poczwórne (oparte na bizmucie i bez bizmutu) lub alternatywne schematy oparte na fluorochinolonach. Większość nowych poczwórnych schematów opiera się na klarytromycynie. Terapie poczwórne poprawiły wskaźniki eradykacji do 85-90%, ale rosnąca oporność H. pylori na klarytromycynę sprawiła, że ​​wyżej wymienione schematy nie są optymalne. Wiele prób zwiększenia liczby antybiotyków w schematach leczenia napotykało na nietolerancję przez pacjentów dużej liczby tabletek i narastających skutków ubocznych (metaliczny posmak, mdłości itp.). Mając na uwadze powyższe udostępniono kapsułkę zawierającą 3 środki (Pylera®) zawierającą 125mg metronidazolu, 140mg cytrynianu potasu bizmutu oraz 125mg tetracykliny. Znaczenie takiej kapsułki polega na opakowaniu 3 w 1 i unikaniu stosowania klarytromycyny, a tym samym na niskim ryzyku oporności. Skuteczność kapsułki Pylera badano w randomizowanym badaniu kontrolnym, w którym poczwórna terapia Pylera (kapsułka Pylera i PPI) była porównywana ze standardowym potrójnym schematem leczenia. W badaniu 3 kapsułki trzy w jednym przyjmowano cztery razy dziennie (po posiłkach i przed snem). Kapsułkę omeprazolu przyjmowano z trzema pojedynczymi kapsułkami typu „trzy w jednym” po porannych i wieczornych posiłkach. Terapia poczwórna (oparta na Pylera) zapewniała lepsze wskaźniki eradykacji w porównaniu ze standardową terapią potrójną (nawet 80% wskaźnika eradykacji w porównaniu z 55% w przypadku ITT) przy podobnym bezpieczeństwie i tolerancji [1]. We wspomnianym badaniu pacjenci na poczwórnej terapii przyjmowali sumę 14 tabletek dziennie. Ta duża liczba tabletek dziennie jest zbyt wysoka i może zagrozić przestrzeganiu zaleceń w rzeczywistych sytuacjach poza kontrolowanymi badaniami klinicznymi. Dowodem na to jest różnica we wskaźnikach eradykacji PP i ITT (odpowiednio 93% i 80%), które można przypisać ładunkowi pigułek.

Wrażliwość H. pylori na tetracyklinę i amoksycylinę jest bardzo wysoka, a oporność jest bliska zeru [2]. Nasze lokalne dane w Libanie wykazują zasadniczo brak oporności na tetracyklinę lub amoksycylinę i niewielki odsetek oporności na metronidazol, podobnie jak w krajach zachodnich (ryc. 1). Zastosowanie tych antybiotyków w leczeniu zakażenia H. pylori jest obiecujące. Ponadto niedawno wykazaliśmy w 2 oddzielnych randomizowanych badaniach kontrolowanych, że zmniejszona lub o połowę mniejsza dawka antybiotyków (w tym 500 mg amoksycyliny dwa razy na dobę i 250 mg metronidazolu dwa razy na dobę) może osiągnąć taką samą eradykację H. pylori przy niższych kosztach i zmniejszonej skutki uboczne.

Rys. 1. Wrażliwość in vitro H. Pylori w Libanie. Sharara AI i in. Int J Antimicrob Agents 2000; 19:155-8.

Nasze badania wykazały zmniejszający się wskaźnik eradykacji H. pylori z konwencjonalną potrójną terapią w czasie (ryc. 2).

Ryc. 2. 10-dniowa potrójna terapia Legacy w Libanie. Soweid A i in. ACG 2005 [streszczenie]; Mansour N i in., Sharara AI. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011

Biorąc powyższe pod uwagę, naszym celem jest ocena skuteczności mniejszej liczby tabletek dziennie kapsułki Pylera (3 kapsułki Pylera uzupełnione dodatkiem amoksycyliny i esomeprazolu dwa razy dziennie; suma 10 tabletek dziennie przez 10 dni) w eradykacji H. odźwiernik. Całkowitą dawkę leków przedstawiono na rycinie 3.

Stu pacjentów z oddziału ambulatoryjnego i oddziału endoskopii w AUBMC zostanie włączonych do tego otwartego, jednoramiennego badania. Do badania zostaną włączeni pacjenci z pozytywnym wynikiem testu CLO lub mocznikowego testu oddechowego lub histopatologicznie potwierdzonym zakażeniem H. pylori. Pacjenci będą obserwowani przez telefony w dniu 10 pod kątem skutków ubocznych i liczenia tabletek. Pacjenci zostaną poddani ocenie pod kątem obecności tych działań niepożądanych pod koniec leczenia (Dzień 10). mocznikowy test oddechowy zostanie wykonany u wszystkich pacjentów po ≥ 4 tygodniach od zakończenia terapii i minimum 2 tygodniach terapii PPI w celu oceny wskaźników eradykacji

Wskaźnik eradykacji będzie oceniany okresowo (co 10 pacjentów) w celu potwierdzenia skuteczności z następującymi punktami zatrzymania:

Pacjenci 1-10:

Ryc. 3. Dawki leków proponowanego schematu Pylera w porównaniu z wcześniej badanymi schematami poczwórnymi dawkami pełnymi i połówkowymi (bez bizmutu).

Opis badania:

A- Cel:

Celem tego badania jest ocena skuteczności 4 tabletek (2 kapsułki zawierające metronidazol, bizmut i tetracyklinę) plus amoksycylina i ezomeprazol) podawanych dwa razy dziennie przez 10 dni w eradykacji H. pylori. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest wskaźnik eradykacji H. pylori w analizie ITT i PP. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują: (1) tolerancję, (2) zdarzenia niepożądane schematu leczenia, (3) i koszt.

B- Populacja pacjentów:

Stu pacjentów z oddziału ambulatoryjnego i oddziału endoskopii w AUBMC zostanie włączonych do tego otwartego badania.

• Kryteria włączenia Pacjenci z dodatnim wynikiem testu CLO, mocznikowego testu oddechowego lub udokumentowanym histopatologicznie zakażeniem H. pylori i wyrażający zgodę na udział w badaniu poprzez podpisanie świadomej zgody.

• Kryteria wyłączenia

  • Wiek poniżej 18 lat lub więcej niż 80 lat
  • Alergie na którykolwiek ze stosowanych leków
  • Niedawna antybiotykoterapia (w ciągu 2 tygodni od zapisania)
  • Ciężkie owrzodzenia lub krwawienia
  • Perforacja lub niedrożność żołądka
  • Poprzednia gastrektomia
  • Rak żołądka
  • Ciąża lub laktacja
  • Wcześniejsza terapia eradykacyjna H. pylori
  • Ciężka współistniejąca choroba lub stan, który sprawia, że ​​leczenie jest mało prawdopodobne, np. alkoholizm, narkomania i historia złego przestrzegania zaleceń.

C- Projekt i metody:

Po udokumentowaniu zakażenia H. pylori lekarz pierwszego kontaktu przedstawi pacjenta pracownikowi naukowemu, który w jasny sposób wyjaśni pacjentowi cel badania, ryzyko i korzyści. Ci, którzy wyrażą zgodę na udział i podpiszą świadomą zgodę, zostaną włączeni do naszego badania. Wszyscy pacjenci podejmą leczenie przez dziesięć dni. Pacjenci będą oceniani pod kątem działań niepożądanych w dniach 5 i 10 schematu leczenia. Wskaźnik eradykacji będzie oceniany okresowo (co 10 pacjentów w przypadku pierwszych 50 pacjentów) pod kątem skuteczności, a badanie zostanie przerwane, jeśli wskaźniki docelowe nie zostaną osiągnięte. Tabletki Pylera będą wydawane bezpłatnie pacjentom. Jednak amoksycylina i esomeprazol nie są dostarczane bezpłatnie.

Pacjenci będą przyjmować:

• 3 kapsułki Pylera dwa razy dziennie (na kapsułkę: 125 mg metronidazolu, 125 mg tetracykliny, 140 mg bizmutu; tj. 250 mg metronidazolu, 250 mg tetracykliny i 280 mg bizmutu dwa razy dziennie)
• Amoksycylina (Amoxil®) 500 g 2 razy dziennie
• PPI (Ezomeprazol 20 mg 2 razy dziennie)

Zgodność i potencjalne skutki uboczne zostaną ocenione podczas rozmów telefonicznych (dzień 10) w trakcie i krótko po okresie leczenia. Po minimum 4 tygodniach od zakończenia terapii, pacjenci zostaną poproszeni o bezpłatne zgłoszenie się na mocznikowy test oddechowy w celu oceny stopnia eradykacji H. pylori. Wszyscy pacjenci powinni odstawić PPI na co najmniej dwa tygodnie przed badaniem.

D- Interpretacja statystyczna:

Skuteczność eradykacji każdej grupy będzie oceniana bezpośrednio na podstawie ilorazu pacjentów z ujemnym mocznikowym testem oddechowym przez całkowitą liczbę pacjentów włączonych do tej grupy. Powodzenie terapii zostanie ocenione na podstawie analizy zamiaru leczenia i protokołu.