Srovnávací studie účinků telmisartanu a nebivololu (TELNEB)

ÚVOD

Máme v úmyslu studovat účinky telmisartanu, novějšího blokátoru receptorů pro angiotenzin-II, a nebivololu, kardioselektivního beta-adrenergního blokátoru na 24hodinové ambulantní hodnoty krevního tlaku u jedinců s arteriální hypertenzí stadia I v celkovém časovém období 12 měsíců. Současně bude provedena studie účinků léčby výše uvedenými antihypertenzivy na stupeň arteriální tuhosti u hypertoniků. Účelem tohoto projektu je zjistit, zda očekávaný pokles arteriální tuhosti u pacientů s arteriální hypertenzí stadia I lze přičíst pouze poklesu krevního tlaku, nebo i jiným faktorům. Tyto faktory jsou možná závislé na účinku těchto léků na systém renin-angiotenzin II-aldosteron (RAAS) nebo na periferních vazodilatačních účincích.

Cílem studie je sledovat a porovnat v časovém úseku 12 měsíců účinnost dvou antihypertenziv různých lékových kategorií, telmisartanu a nebivololu, při léčbě pacientů s arteriální hypertenzí I. stadia a při zlepšení arteriální tuhosti. Jde o observační studii podle pokynů ESH (European Society of Hypertension) pro léčbu pacientů s arteriální hypertenzí.

METODY

Studijní populace

Studie bude aplikována na pacienty, kteří navštěvují kliniku hypertenze-ABPM 3. interní kliniky Fakultní nemocnice Papageorgiou. Všichni jednotlivci zapsaní do studie poskytnou písemný souhlas se svou účastí. Budou vybráni zdraví dobrovolníci ve věku 18 až 65 let s diagnózou arteriální hypertenze stadia I (24h SBP/DBP ≥ 130/80 mm Hg). Všechny případy se budou týkat počáteční diagnózy arteriální hypertenze, kvůli které účastníci studie nedostanou nebo dříve dostávali žádné antihypertenzní léky. Při prezenci bude zaznamenávána individuální tělesná hmotnost v lehkém oblečení a bez obuvi a BMI (body mass index) bude vypočítán jako poměr "tělesná hmotnost (kg) / [výška (cm)]2 ". Obvod pasu a boků bude také měřen v cm. Účastníci studie budou rozděleni do tří kategorií podle BMI: normální váha (BMI 18,5 až 24,9), nadváha (BMI 25 až 29,9) a obézní (BMI nad 30). U každého jednotlivce bude zaznamenána podrobná anamnéza a rodinná anamnéza, kouření a užívání alkoholu. Bude provedena řada laboratorních vyšetření: Hct, glukóza v séru, celkový cholesterol v séru nalačno, HDL, LDL a triglyceridy, urea v plazmě, kreatinin, kyselina močová, sodík, draslík.

Všichni účastníci studie budou pacienti, kteří byli původně instruováni k tříměsíční úpravě životního stylu podle pokynů ESH. Doporučené intervence zahrnují odvykání kouření, fyzické cvičení 3-4 hodiny týdně, vyloučení polynenasycených mastných kyselin ze stravy, vysoká kontaminace přírodní vlákninou, omezení přidané soli na minimum, to vše s cílem snížit krevní tlak k normálu. Pacienti, kteří na konci tříměsíčního období úpravy životního stylu mají arteriální hypertenze stadia I (24h SBP/DBP ≥ 130/80 mm Hg), vstoupí do studie a podstoupí měření PWV podle metod popsaných níže.

Konečný výběr vzorku 80 pacientů s diagnózou arteriální hypertenze stadia I bude založen na výsledcích ABPM (24h SBP/DBP ≥ 130/80 mm Hg). Pacienti, kteří mají normální hodnoty ABPM na konci 3měsíčního období, budou ze studie vyloučeni. Subjekty s diagnózou hypertenze bílého pláště [zvýšené hodnoty TK v ordinaci (SBP/DBP ≥ 140/90 mm Hg) kombinované s normálními hodnotami ABPM (24h SBP/DBP < 130/80 mm Hg)] budou také ze studie vyloučeny.

Kritéria vyloučení: Ze studie budou vyloučeni všichni jedinci s kontraindikacemi pro podání léků použitých ve výzkumném protokolu. Výzkumu se nezúčastní následující kategorie pacientů: selhání ledvin, selhání jater, stenóza renální arterie, bronchiální astma, vazokonstrikční (Prinzmetalova) angina pectoris, hypertrofická kardiomyopatie, stenóza aortální chlopně, stenóza mitrální chlopně, sinusová tachykardie, sinusová bradykardie, nemocný sinus syndrom, Wolff-Parkinson-White syndrom, chronická fibrilace síní, atrioventrikulární blok druhého a třetího stupně, pravostranné srdeční selhání v důsledku plicní hypertenze, feochromocytom, onemocnění periferních tepen. Ze studie budou vyloučeny těhotné a kojící ženy (anamnéza a těhotenský test).

Na začátku fáze I (čas 0) budou pacienti randomizováni do dvou skupin podle antihypertenzní medikace, kterou budou dostávat. První skupina bude dostávat telmisartan, zatímco druhá skupina pacientů bude instruována, aby dostávala nebivolol. Ve skupině telmisartanu bude každý pacient dostávat 40 mg telmisartanu denně ráno. Pacienti ze skupiny nebivolol budou užívat 5 mg nebivololu denně ráno. Cílem studie v každé z fází je normalizace TK účastníků (24h STK/DBP < 130/80 mm Hg).

Na konci prvního měsíce léčby všichni účastníci podstoupí 24h ABPM a měření arteriální tuhosti. Pacienti zařazení do normálního rozmezí TK na základě výsledků ABPM (24h STK/DBP < 130/80 mm Hg) budou pokračovat ve stejném léčebném schématu. U pacientů, kteří jsou stále zařazeni do stupně hypertenze I., bude léčba modulována následovně: telmisartanová skupina bude dostávat 80 mg telmisartanu denně ráno, zatímco nebivololová skupina bude dostávat 10 mg nebivololu denně ráno ( začátek II. fáze - doba 1 měsíc).

Stejný postup (24h ABPM a měření arteriální tuhosti) bude opakován na konci 6. měsíce od začátku studie. Pacienti zařazení do normálního rozmezí TK na základě výsledků ABPM (24h STK/DBP < 130/80 mm Hg) budou pokračovat ve stejném léčebném schématu. U pacientů stále zařazených do I. stupně hypertenze bude léčba modulována následovně: v medikačním schématu obou skupin bude přidáno 12,5 mg hydrochlorothiazidu. Telmisartanová skupina začíná dostávat ranní dávku telmisartan/HCTZ 80/12,5 mg, zatímco nebivololová skupina začíná ranní dávkou nebivolol/HCTZ 10/12,5 mg. Tento bod označuje začátek fáze III studie (čas 6 měsíců). Po 12 měsících od začátku studie podstoupí pacienti obou skupin 24h ABPM a měření arteriální tuhosti. Konec 12měsíčního období od začátku studie (konec III. fáze) znamená dokončení projektu.

Analýza metod měření

24-h ABPM 24-h ABPM bude prováděno pro všechny účastníky v typický pracovní den. Všichni účastníci budou instruováni, aby dodržovali svůj obvyklý program denních činností. Bude použito měřicí zařízení Spacelabs 90217 (Spacelabs Inc., Redmond, Washington). Kolem nedominantní paže každého subjektu bude upravena manžeta příslušného průměru a proběhnou tři měření TK. Bude provedeno simultánní měření s použitím sfygmomanometrického zařízení, aby se zajistilo, že průměr rozdílů hodnot TK u obou metod není ≥ 5 mm Hg. Všichni účastníci by měli udržovat svou normální aktivitu od 08:00 do 22:00, s paží v klidu a uvolněnou během měření. Jedno měření probíhá každých 15 minut mezi 06:00 a 00:00 a každých 30 minut mezi 00:00 a 06:00. Účastníci by se měli vyhýbat intenzivnímu fyzickému cvičení a spánku během dne, zatímco budou instruováni, aby mezi 00:00 a 06:00 odpočívali a nevstávali z postele dříve než v 6:00, a to i v případě, že se probudí dříve.

Měření tuhosti tepen

Měření stupně arteriální tuhosti účastníků bude probíhat v každé fázi studie v tiché vyšetřovací místnosti se stabilní teplotou (21ºC) a nízkým osvětlením. Subjekty jsou instruovány, aby si lehly ve vyšetřovně po dobu 15 minut před začátkem procedury. Také by se měli vyvarovat jídla, kofeinu a kouření cigaret po dobu tří hodin a alkoholu po dobu deseti hodin před měřením. K definování stupně tuhosti tepen se používá metoda měření rychlosti tepenné vlny (PWV) podle European Expert Consensus on Arterial Stiffness. Rychlost pulzní vlny (PWV) se vypočítá podle rovnice PWV= D (m) / t (s), (t) představuje čas potřebný k přenosu arteriální pulzní vlny na vzdálenost a (D) představuje vzdálenost mezi měřicími body. (D) se měří přímo pomocí měřicí pásky, zatímco (t) je dáno systémem Complior (Colson, Les Lilas, Francie). Je kvantifikován jako časový prostor mezi přenosem pulzu z karotidy do radiální a femorální arterie a vytvořením dvou křivek. Tyto dvě křivky jsou současně zaznamenávány na pravé společné karotické tepně a pravé stehenní tepně (metoda „foot to foot“) pomocí mechanických senzorů umístěných na povrchu těla v přímém kontaktu s kůží. Účastníci by měli zůstat v poloze na zádech a během nahrávek se vyvarovat mluvení nebo spánku. Všechna měření budou prováděna stejným pozorovatelem. Druhé měření PWV bude provedeno 15 minut po prvním. Oba záznamy budou provedeny identicky.