Kognitivní vs. emocionální psychofarmakologické manipulace strachu vs. úzkosti

Objektivní:

Celkovým cílem tohoto protokolu je zkoumat účinek farmakologických manipulací afektivních a kognitivních procesů na úzkost a plnění úkolů. V konečném důsledku je cílem 1) poskytnout vhled do relativního vlivu kognitivních a afektivních stavů na úzkost, 2) vytvořit teoretické modely, které lze použít k lepšímu pochopení interakce mezi kognicí a emocemi, 3) vyvinout lepší screeningový přístup kandidátským anxiolytikům a 4) pomáhají formulovat nové terapeutické intervence pro klinickou úzkost.

Nadměrná nebo nepřiměřeně udržovaná úzkost a strach vedou k nejčastější skupině psychiatrických poruch. Byla navržena řada teoretických modelů pro pochopení mechanismů zapojených do těchto maladaptivních chování. Nejnovější důraz se zaměřil na synergický příspěvek kognitivních a emocionálních procesů. Naše laboratoř byla nápomocná při vymezování aspektů behaviorálních a nervových procesů, které jsou spojeny se strachem a úzkostí, pomocí psychofyziologických a neurozobrazovacích měření strachu a úzkosti. Důkazy ukazují, že úrovně úzkosti modulují kognitivní výkon, jako je pracovní paměť nebo percepční diskriminace, a že naopak kognitivní zapojení ovlivňuje závažnost experimentálně vyvolané úzkosti. Přesný příspěvek emocionálních procesů vs. kognitivních procesů k prožívání úzkosti není jasný, podobně jako u nervových mechanismů, které jsou základem těchto interakcí.

V tomto protokolu navrhujeme manipulovat farmakologicky odděleně kognitivními a emocionálními procesy, abychom oddělili jejich příspěvek ke strachu/úzkosti, za použití nejmodernějších měřítek úzkosti odvozených z translační práce. Ve skutečnosti jsme již vyvinuli integrativní experimentální modely strachu a úzkosti prostřednictvím manipulace s předvídatelným a nepředvídatelným šokem. Tyto modely jsme již úspěšně použili k měření anxiolytických a anxiogenních účinků různých sloučenin, jako je alprazolam, citalopram, hydrokortison a oxytocin, u zdravých účastníků.

V prvním kroku (krok 1) navrhujeme začít s jednoduchou studií prokazující koncepci s použitím dvou farmakologických sloučenin ve dvojitě zaslepeném randomizovaném paralelním designu, z nichž každá přednostně působí na kognitivní (methylfenidát) nebo afektivní (propranolol). ) domény a pomocí jediného kognitivního procesu (pracovní paměti). Ve druhém kroku (krok 2) navrhujeme rozšířit tuto práci na fMRI, abychom prozkoumali kognitivní koreláty účinků pozorovaných v behaviorální studii kroku 1, konkrétně s methylfenidátem. Zatímco pro elektrofyziologickou studii je plánováno srovnání mezi třemi léky, plánujeme studovat pouze lék, který zlepšuje kognici ve fMRI. Důvod, proč se v kroku 2 zaměříme na methylfenidát, je ten, že naším celkovým cílem je studovat účinek zlepšení kognitivních funkcí na úzkost pomocí neurozobrazování. K dosažení tohoto cíle plánujeme v nadcházejících letech využít různé přístupy k posílení kognitivních funkcí, včetně psychofarmakologie, stimulace stejnosměrným proudem, všímavosti. Methylfenidát je naší první psychofarmakologickou studií směřující k tomuto cíli. Budoucí práce se také rozšíří na další sloučeniny a kognitivní procesy, stejně jako změní strategii k vyvolání úzkosti. V současnosti bude úzkost navozována pomocí hrozby šoku, zatímco účastníci plní úkol. V kroku 1 budeme zkoumat, zda 1) snížení indukované úzkosti pomocí propranololu zlepšuje kognitivní výkon a 2) usnadnění kognitivní výkonnosti pomocí methylfenidátu snižuje indukovanou úzkost. V kroku 2 identifikujeme nervové mechanismy, které jsou základem účinků methylfenidátu, což je lék, který má příznivé účinky na kognitivní funkce.

Studijní populace:

Zdravotně a psychiatricky zdraví dospělí muži a ženy ve věku 18 až 50 let.

Design:

Studie je dvojitě zaslepená. Pro krok 1 přijdou tři skupiny zdravých účastníků na jedno experimentální sezení. Během tohoto sezení budou požádáni, aby provedli úkol pracovní paměti pod hrozbou šoku, tedy při předvídání nepříjemných elektrických šoků. Každá skupina dostane jeden stimulační lék, buď placebo, propranolol (40 g) nebo methylfenidát (20 mg). Pro krok 2 budou úkoly studie prováděny na 3T fMRI skeneru. V tomto kroku budou porovnávány pouze methylfenidát a placebo. Dvě skupiny přijdou na jedno experimentální sezení, jedna dostane placebo a druhá methylfenidát (20 mg). V následné studii pro krok 2 fMRI přijdou dvě skupiny na jedno experimentální sezení fMRI, jedna dostane methylfenidát (60 mg).

Výsledná opatření:

V kroku 1 jsou primárními výstupními měřítky úlekový reflex a výkon v úloze pracovní paměti. Ve 2. kroku jsou primárními výslednými měřítky reflex úleku a reakce mozkové fMRI závislé na hladině kyslíku v krvi (BOLD). U kroku 1 i kroku 2 sekundární měření zahrnují vodivost kůže, srdeční frekvenci a subjektivní měření úzkosti.