Kognitive vs. emosjonelle psykofarmakologiske manipulasjoner av frykt vs. angst

Objektiv:

Det overordnede målet med denne protokollen er å undersøke effekten av farmakologiske manipulasjoner av affektive og kognitive prosesser på angst og oppgaveytelse. Til syvende og sist er målet 1) å gi innsikt i den relative påvirkningen av kognitive og affektive tilstander på angst, 2) generere teoretiske modeller som kan brukes til en bedre forståelse av samspillet mellom kognisjon og følelser, 3) utvikle en bedre screeningtilnærming. til kandidat anxiolytika, og 4) bidra til å formulere nye terapeutiske intervensjoner for klinisk angst.

Overdreven eller upassende vedvarende angst og frykt fører til den vanligste gruppen av psykiatriske lidelser. En rekke teoretiske modeller har blitt foreslått for å forstå mekanismene som er involvert i disse maladaptive atferdene. Den siste vektleggingen har fokusert på det synergistiske bidraget fra kognitive og emosjonelle prosesser. Vårt laboratorium har vært medvirkende til å avgrense aspekter ved atferds- og nevrale prosesser som er assosiert med frykt og angst, ved å bruke psykofysiologiske og nevroavbildende mål for frykt og angst. Bevis viser at nivåer av angst modulerer kognitiv ytelse, slik som arbeidsminne eller perseptuell diskriminering, og at kognitivt engasjement derimot påvirker alvorlighetsgraden av eksperimentelt indusert angst. Det nøyaktige bidraget fra emosjonelle prosesser kontra kognitive prosesser til opplevelsen av angst er ikke klart, på samme måte som de nevrale mekanismene som ligger til grunn for disse interaksjonene.

I denne protokollen foreslår vi å manipulere farmakologisk separat kognitive og emosjonelle prosesser for å dissosiere deres bidrag til frykt/angst, mens vi bruker avanserte mål for angst avledet fra translasjonsarbeid. Faktisk har vi allerede utviklet integrerende eksperimentelle modeller for frykt og angst via manipulering av henholdsvis forutsigbare og uforutsigbare sjokk. Vi har allerede brukt disse modellene med suksess for å måle anxiolytiske og anxiogene effekter av forskjellige forbindelser som alprazolam, citalopram, hydrokortison og oksytocin hos friske deltakere.

Vi foreslår i et første trinn (trinn-1) å starte med en enkel proof-of-concept studie, ved bruk av to farmakologiske forbindelser i en dobbeltblind randomisert parallell design, som hver fortrinnsvis virker henholdsvis på det kognitive (metylfenidat) eller affektive (propranolol). ) domene, og ved å bruke en enkelt kognitiv prosess (arbeidsminne). I et andre trinn (trinn-2), foreslår vi å utvide dette arbeidet til fMRI for å undersøke de kognitive korrelatene til effektene sett i trinn-1 atferdsstudien, spesielt med metylfenidat. Mens sammenligningen mellom tre medikamenter er planlagt for elektrofysiologistudien, planlegger vi å studere kun legemidlet som forbedrer kognisjon i fMRI. Grunnen til at vi vil fokusere på metylfenidat i trinn 2 er at vårt overordnede mål er å studere effekten av å forbedre kognitive funksjoner på angst ved hjelp av nevroimaging. For å nå dette målet planlegger vi å bruke ulike tilnærminger for å øke kognitive funksjoner i de kommende årene, inkludert psykofarmakologi, likestrømsstimulering, oppmerksomhet. Metylfenidat er vår første psykofarmakologiske studie mot dette målet. Fremtidig arbeid vil også utvide til andre forbindelser og kognitive prosesser, samt variere strategien for å indusere angst. For tiden vil angst bli indusert ved å bruke trusselen om sjokk, mens deltakerne utfører oppgaven. Vi vil undersøke i trinn-1 om 1) reduksjon av indusert angst med propranolol forbedrer kognitiv ytelse, og 2) tilrettelegging for kognitiv ytelse med metylfenidat reduserer indusert angst. I trinn 2 vil vi identifisere de nevrale mekanismene som ligger til grunn for effektene av metylfenidat, stoffet har gunstige effekter på kognitiv funksjon.

Studiepopulasjon:

Medisinsk og psykiatrisk friske voksne menn og kvinner, i alderen 18 til 50 år.

Design:

Studiet er et dobbeltblinddesign. For trinn-1 vil tre grupper av friske deltakere komme for en eksperimentell økt. I løpet av denne økten vil de bli bedt om å utføre en arbeidsminneoppgave under trussel om sjokk, dvs. mens de forventer ubehagelige elektriske støt. Hver gruppe vil motta én medikamentutfordring, enten placebo, propranolol (40 g) eller metylfenidat (20 mg). For trinn-2 vil studieoppgavene bli utført i en 3T fMRI-skanner. I dette trinnet vil kun metylfenidat og placebo sammenlignes. To grupper vil komme for en eksperimentell økt, en vil få placebo og den andre vil få metylfenidat (20 mg). I en oppfølgingsstudie for trinn-2 fMRI vil de to gruppene komme for en eksperimentell fMRI-sesjon, den ene vil motta metylfenidat (60 mg).

Utfallsmål:

I trinn 1 er de primære utfallsmålene skremselsrefleksen og ytelsen på arbeidsminneoppgaven. I trinn 2 er de primære utfallsmålene skremselsrefleksen og de cerebrale fMRI-blodoksygennivåavhengige (FET) responsene. For både trinn 1 og trinn 2 inkluderer sekundære mål hudkonduktans, hjertefrekvens og subjektive mål for angst.