Manipulaciones psicofarmacológicas cognitivas versus emocionales del miedo versus la ansiedad

Objetivo:

El objetivo general de este protocolo es examinar el efecto de las manipulaciones farmacológicas de los procesos afectivos y cognitivos sobre la ansiedad y el desempeño de tareas. En última instancia, el objetivo es 1) proporcionar información sobre la influencia relativa de los estados cognitivos y afectivos en la ansiedad, 2) generar modelos teóricos que puedan aplicarse a una mejor comprensión de la interacción entre la cognición y la emoción, 3) desarrollar un mejor enfoque de detección a ansiolíticos candidatos, y 4) ayudar a formular nuevas intervenciones terapéuticas para la ansiedad clínica.

La ansiedad y el miedo excesivos o inapropiadamente sostenidos conducen al grupo más común de trastornos psiquiátricos. Se han propuesto varios modelos teóricos para comprender los mecanismos involucrados en estos comportamientos desadaptativos. El énfasis más reciente se ha centrado en la contribución sinérgica de los procesos cognitivos y emocionales. Nuestro laboratorio ha sido fundamental para delinear aspectos de los procesos neuronales y de comportamiento que están asociados con el miedo y la ansiedad, utilizando medidas psicofisiológicas y de neuroimagen del miedo y la ansiedad. La evidencia muestra que los niveles de ansiedad modulan el rendimiento cognitivo, como la memoria de trabajo o la discriminación perceptual y que, por el contrario, el compromiso cognitivo influye en la gravedad de la ansiedad inducida experimentalmente. La contribución exacta de los procesos emocionales frente a los procesos cognitivos a la experiencia de la ansiedad no está clara, al igual que los mecanismos neuronales que subyacen a estas interacciones.

En este protocolo, proponemos manipular farmacológicamente por separado los procesos cognitivos y emocionales para disociar su contribución al miedo/ansiedad, utilizando medidas de ansiedad de última generación derivadas del trabajo de traducción. De hecho, ya desarrollamos modelos experimentales integradores de miedo y ansiedad a través de la manipulación de shock predecible e impredecible, respectivamente. Ya empleamos con éxito estos modelos para medir los efectos ansiolíticos y ansiogénicos de varios compuestos como alprazolam, citalopram, hidrocortisona y oxitocina en participantes sanos.

Proponemos en un primer paso (paso 1) comenzar con un estudio simple de prueba de concepto, utilizando dos compuestos farmacológicos en un diseño paralelo aleatorizado doble ciego, cada uno actuando preferentemente respectivamente sobre el cognitivo (metilfenidato) o afectivo (propranolol ) y utilizando un solo proceso cognitivo (memoria de trabajo). En un segundo paso (paso 2), proponemos extender este trabajo a la fMRI para examinar los correlatos cognitivos de los efectos observados en el estudio de comportamiento del paso 1, específicamente con metilfenidato. Mientras que la comparación entre tres fármacos está planificada para el estudio de electrofisiología, planeamos estudiar solo el fármaco que mejora la cognición en la resonancia magnética funcional. La razón por la que nos centraremos en el metilfenidato en el paso 2 es que nuestro objetivo general es estudiar el efecto de mejorar las funciones cognitivas sobre la ansiedad mediante neuroimágenes. Para alcanzar este objetivo, planeamos utilizar diferentes enfoques para impulsar las funciones cognitivas en los próximos años, incluida la psicofarmacología, la estimulación con corriente continua y la atención plena. El metilfenidato es nuestro primer estudio psicofarmacológico con este objetivo. El trabajo futuro también se expandirá a otros compuestos y procesos cognitivos, así como a variar la estrategia para inducir la ansiedad. Actualmente, la ansiedad se inducirá mediante la amenaza de un shock, mientras los participantes realizan la tarea. Examinaremos en el paso 1 si 1) la reducción de la ansiedad inducida con propranolol mejora el rendimiento cognitivo y 2) la facilitación del rendimiento cognitivo con metilfenidato reduce la ansiedad inducida. En el paso 2, identificaremos los mecanismos neuronales subyacentes a los efectos del metilfenidato, el fármaco que tiene efectos beneficiosos sobre la función cognitiva.

Población de estudio:

Hombres y mujeres adultos médica y psiquiátricamente sanos, de 18 a 50 años de edad.

Diseño:

El estudio es un diseño doble ciego. Para el paso 1, vendrán tres grupos de participantes sanos para una sesión experimental. Durante esta sesión, se les pedirá que realicen una tarea de memoria de trabajo bajo la amenaza de una descarga eléctrica, es decir, anticipando descargas eléctricas desagradables. Cada grupo recibirá una provocación farmacológica, ya sea placebo, propranolol (40 g) o metilfenidato (20 mg). Para el paso 2, las tareas de estudio se realizarán en un escáner 3T fMRI. En este paso, solo se compararán el metilfenidato y el placebo. Dos grupos vendrán para una sesión experimental, uno recibirá placebo y el otro recibirá metilfenidato (20 mg). En un estudio de seguimiento para la IRMf de paso 2, los dos grupos asistirán a una sesión experimental de IRMf y uno recibirá metilfenidato (60 mg).

Medidas de resultado:

En el paso 1, las medidas de resultado primarias son el reflejo de sobresalto y el rendimiento en la tarea de memoria de trabajo. En el paso 2, las medidas de resultado primarias son el reflejo de sobresalto y las respuestas cerebrales dependientes del nivel de oxígeno en la sangre (BOLD) de resonancia magnética funcional. Tanto para el paso 1 como para el paso 2, las medidas secundarias incluyen conductancia de la piel, frecuencia cardíaca y medidas subjetivas de ansiedad.