Manipolazioni psicofarmacologiche cognitive vs. emotive della paura vs. ansia

Obbiettivo:

L'obiettivo generale di questo protocollo è esaminare l'effetto delle manipolazioni farmacologiche dei processi affettivi e cognitivi sull'ansia e sulle prestazioni del compito. In definitiva, l'obiettivo è 1) fornire informazioni sull'influenza relativa degli stati cognitivi e affettivi sull'ansia, 2) generare modelli teorici che possono essere applicati a una migliore comprensione dell'interazione tra cognizione ed emozione, 3) sviluppare un migliore approccio di screening per candidare ansiolitici e 4) aiutare a formulare nuovi interventi terapeutici per l'ansia clinica.

L'ansia e la paura eccessive o inappropriatamente sostenute portano al gruppo più comune di disturbi psichiatrici. Sono stati proposti numerosi modelli teorici per comprendere i meccanismi coinvolti in questi comportamenti disadattivi. L'enfasi più recente si è concentrata sul contributo sinergico dei processi cognitivi ed emotivi. Il nostro laboratorio è stato determinante nel delineare aspetti dei processi comportamentali e neurali associati alla paura e all'ansia, utilizzando misure psicofisiologiche e di neuroimaging della paura e dell'ansia. L'evidenza mostra che i livelli di ansia modulano le prestazioni cognitive, come la memoria di lavoro o la discriminazione percettiva, e che, al contrario, l'impegno cognitivo influenza la gravità dell'ansia indotta sperimentalmente. L'esatto contributo dei processi emotivi rispetto ai processi cognitivi all'esperienza dell'ansia non è chiaro, analogamente ai meccanismi neurali alla base di queste interazioni.

In questo protocollo, proponiamo di manipolare farmacologicamente separatamente i processi cognitivi ed emotivi per dissociare il loro contributo alla paura/ansia, mentre si utilizzano misure di ansia all'avanguardia derivate dal lavoro traslazionale. In effetti, abbiamo già sviluppato modelli sperimentali integrativi di paura e ansia attraverso la manipolazione rispettivamente di shock prevedibili e imprevedibili. Abbiamo già impiegato con successo questi modelli per misurare gli effetti ansiolitici e ansiogeni di vari composti come alprazolam, citalopram, idrocortisone e ossitocina in partecipanti sani.

Proponiamo in una prima fase (step-1) di iniziare con un semplice studio proof-of-concept, utilizzando due composti farmacologici in un disegno parallelo randomizzato in doppio cieco, ognuno dei quali agisce preferenzialmente rispettivamente sul cognitivo (metilfenidato) o affettivo (propranololo ) e utilizzando un singolo processo cognitivo (memoria di lavoro). In una seconda fase (fase 2), proponiamo di estendere questo lavoro alla fMRI per esaminare i correlati cognitivi degli effetti osservati nello studio comportamentale della fase 1, in particolare con il metilfenidato. Mentre per lo studio elettrofisiologico è previsto il confronto tra tre farmaci, nella fMRI intendiamo studiare solo il farmaco che migliora la cognizione. Il motivo per cui ci concentreremo sul metilfenidato nel passaggio 2 è che il nostro obiettivo generale è studiare l'effetto del miglioramento delle funzioni cognitive sull'ansia utilizzando il neuroimaging. Per raggiungere questo obiettivo, prevediamo di utilizzare diversi approcci per potenziare le funzioni cognitive nei prossimi anni, tra cui la psicofarmacologia, la stimolazione a corrente continua, la consapevolezza. Il metilfenidato è il nostro primo studio psicofarmacologico verso questo obiettivo. Il lavoro futuro si estenderà anche ad altri composti e processi cognitivi, oltre a variare la strategia per indurre l'ansia. Attualmente, l'ansia sarà indotta usando la minaccia dello shock, mentre i partecipanti eseguono il compito. Esamineremo nella fase 1 se 1) la riduzione dell'ansia indotta con il propranololo migliora le prestazioni cognitive e 2) la facilitazione delle prestazioni cognitive con il metilfenidato riduce l'ansia indotta. Nella fase 2, identificheremo i meccanismi neurali alla base degli effetti del metilfenidato, il farmaco che ha effetti benefici sulla funzione cognitiva.

Popolazione studiata:

Maschi e femmine adulti sani dal punto di vista medico e psichiatrico, di età compresa tra 18 e 50 anni.

Design:

Lo studio è un disegno in doppio cieco. Per la fase 1, tre gruppi di partecipanti sani verranno per una sessione sperimentale. Durante questa sessione, verrà chiesto loro di eseguire un compito di memoria di lavoro sotto la minaccia di uno shock, cioè anticipando spiacevoli scosse elettriche. Ogni gruppo riceverà una sfida farmacologica, placebo, propranololo (40 g) o metilfenidato (20 mg). Per la fase 2, le attività di studio saranno condotte in uno scanner fMRI 3T. In questa fase, verranno confrontati solo il metilfenidato e il placebo. Due gruppi verranno per una sessione sperimentale, uno riceverà placebo e l'altro riceverà metilfenidato (20 mg). In uno studio di follow-up per la fase 2 fMRI i due gruppi verranno per una sessione sperimentale fMRI uno riceverà metilfenidato (60 mg).

Misure di risultato:

Nella fase 1, le misure di esito primarie sono il riflesso di trasalimento e le prestazioni nell'attività di memoria di lavoro. Nella fase 2, le misure di esito primarie sono il riflesso di trasalimento e le risposte cerebrali fMRI dipendenti dal livello di ossigeno nel sangue (BOLD). Sia per il passaggio 1 che per il passaggio 2, le misure secondarie includono la conduttanza cutanea, la frequenza cardiaca e le misure soggettive dell'ansia.