Kognitiv vs. emotionell psykofarmakologisk manipulation av rädsla vs. ångest

Mål:

Det övergripande syftet med detta protokoll är att undersöka effekten av farmakologiska manipulationer av affektiva och kognitiva processer på ångest och uppgiftsutförande. Ytterst är målet 1) att ge insikt i den relativa påverkan av kognitiva och affektiva tillstånd på ångest, 2) generera teoretiska modeller som kan tillämpas för en bättre förståelse av samspelet mellan kognition och känsla, 3) utveckla en bättre screeningmetod till kandidat anxiolytika, och 4) hjälpa till att formulera nya terapeutiska interventioner för klinisk ångest.

Överdriven eller olämpligt långvarig ångest och rädsla leder till den vanligaste gruppen av psykiatriska störningar. Ett antal teoretiska modeller har föreslagits för att förstå mekanismerna som är engagerade i dessa maladaptiva beteenden. Senaste tonvikten har fokuserat på det synergistiska bidraget från kognitiva och emotionella processer. Vårt laboratorium har varit avgörande för att avgränsa aspekter av beteende- och neurala processer som är förknippade med rädsla och ångest, med hjälp av psykofysiologiska och neuroavbildande mått på rädsla och ångest. Bevis visar att nivåer av ångest modulerar kognitiva prestationer, såsom arbetsminne eller perceptuell diskriminering, och att, tvärtom, kognitivt engagemang påverkar svårighetsgraden av experimentellt inducerad ångest. Det exakta bidraget från emotionella processer kontra kognitiva processer till upplevelsen av ångest är inte klart, på samma sätt som de neurala mekanismer som ligger bakom dessa interaktioner.

I detta protokoll föreslår vi att manipulera farmakologiskt separat kognitiva och känslomässiga processer för att dissociera deras bidrag till rädsla / ångest, samtidigt som de använder state-of-the-art mått på ångest härrörande från translationellt arbete. Vi har faktiskt redan utvecklat integrerande experimentella modeller för rädsla och ångest via manipulation av förutsägbar respektive oförutsägbar chock. Vi har redan framgångsrikt använt dessa modeller för att mäta ångestdämpande och anxiogena effekter av olika föreningar som alprazolam, citalopram, hydrokortison och oxytocin hos friska deltagare.

Vi föreslår i ett första steg (steg-1) att börja med en enkel proof-of-concept-studie, med två farmakologiska föreningar i en dubbelblind randomiserad parallell design, som var och en preferentiellt verkar på respektive kognitiva (metylfenidat) eller affektiva (propranolol) ) domän, och med en enda kognitiv process (arbetsminne). I ett andra steg (steg-2), föreslår vi att utvidga detta arbete till fMRI för att undersöka de kognitiva korrelaten av effekterna som ses i steg-1 beteendestudien, specifikt med metylfenidat. Medan jämförelsen mellan tre läkemedel är planerad för elektrofysiologistudien, planerar vi att endast studera det läkemedel som förbättrar kognitionen i fMRI. Anledningen till att vi kommer att fokusera på metylfenidat i steg 2 är att vårt övergripande mål är att studera effekten av att förbättra kognitiva funktioner på ångest med hjälp av neuroimaging. För att nå detta mål planerar vi att använda olika tillvägagångssätt för att öka kognitiva funktioner under de kommande åren, inklusive psykofarmakologi, likströmsstimulering, mindfulness. Metylfenidat är vår första psykofarmakologiska studie mot detta mål. Framtida arbete kommer också att expandera till andra föreningar och kognitiva processer, samt variera strategin för att framkalla ångest. För närvarande kommer ångest att induceras med hot om chock, medan deltagarna utför uppgiften. Vi kommer att undersöka i steg-1 om 1) minskningen av inducerad ångest med propranolol förbättrar kognitiva prestationer, och 2) underlättande av kognitiv prestation med metylfenidat minskar inducerad ångest. I steg 2 kommer vi att identifiera de neurala mekanismer som ligger till grund för effekterna av metylfenidat, läkemedlet har gynnsamma effekter på kognitiv funktion.

Studera befolkning:

Medicinskt och psykiatriskt friska vuxna män och kvinnor, i åldern 18 till 50 år.

Design:

Studien är en dubbelblind design. För steg-1 kommer tre grupper av friska deltagare för en experimentell session. Under denna session kommer de att bli ombedda att utföra en arbetsminnesuppgift under hot om stötar, det vill säga samtidigt som de förutser obehagliga elektriska stötar. Varje grupp kommer att få en läkemedelsutmaning, antingen placebo, propranolol (40 g) eller metylfenidat (20 mg). För steg-2 kommer studieuppgifterna att utföras i en 3T fMRI-skanner. I detta steg kommer endast metylfenidat och placebo att jämföras. Två grupper kommer för en experimentell session, en kommer att få placebo och den andra kommer att få metylfenidat (20 mg). I en uppföljningsstudie för steg-2 fMRI kommer de två grupperna för en experimentell fMRI-session, en kommer att få metylfenidat (60 mg).

Utfallsmått:

I steg-1 är de primära utfallsmåtten skrämselreflexen och prestation på arbetsminnesuppgiften. I steg 2 är de primära utfallsmåtten skrämselreflexen och de cerebrala fMRI-svaren beroende av blodsyrenivå (BOLD). För både steg 1 och steg 2 inkluderar sekundära mått hudkonduktans, hjärtfrekvens och subjektiva mått på ångest.