Kognitive vs. følelsesmæssige psykofarmakologiske manipulationer af frygt vs. angst

Objektiv:

Det overordnede formål med denne protokol er at undersøge effekten af ​​farmakologiske manipulationer af affektive og kognitive processer på angst og opgaveudførelse. I sidste ende er målet 1) at give indsigt i den relative indflydelse af kognitive og affektive tilstande på angst, 2) generere teoretiske modeller, der kan anvendes til en bedre forståelse af samspillet mellem kognition og følelser, 3) udvikle en bedre screeningstilgang til kandidat anxiolytika, og 4) hjælpe med at formulere nye terapeutiske interventioner til klinisk angst.

Overdreven eller uhensigtsmæssig vedvarende angst og frygt fører til den mest almindelige gruppe af psykiatriske lidelser. En række teoretiske modeller er blevet foreslået for at forstå de mekanismer, der er involveret i disse maladaptive adfærd. Den seneste vægt har fokuseret på det synergistiske bidrag fra kognitive og følelsesmæssige processer. Vores laboratorium har været medvirkende til at afgrænse aspekter af adfærdsmæssige og neurale processer, der er forbundet med frygt og angst, ved hjælp af psykofysiologiske og neuroimaging-mål for frygt og angst. Beviser viser, at niveauer af angst modulerer kognitiv præstation, såsom arbejdshukommelse eller perceptuel diskrimination, og at kognitivt engagement omvendt påvirker sværhedsgraden af ​​eksperimentelt induceret angst. Det nøjagtige bidrag fra følelsesmæssige processer vs. kognitive processer til oplevelsen af ​​angst er ikke klart, ligesom de neurale mekanismer, der ligger til grund for disse interaktioner.

I denne protokol foreslår vi at manipulere farmakologisk separat kognitive og følelsesmæssige processer for at dissociere deres bidrag til frygt/angst, mens vi bruger state-of-the-art målinger af angst afledt af translationelt arbejde. Faktisk har vi allerede udviklet integrerende eksperimentelle modeller for frygt og angst via manipulation af henholdsvis forudsigelige og uforudsigelige chok. Vi har allerede med succes anvendt disse modeller til at måle angstdæmpende og angstfremkaldende virkninger af forskellige forbindelser såsom alprazolam, citalopram, hydrocortison og oxytocin hos raske deltagere.

Vi foreslår i et første trin (trin-1) at starte med et simpelt proof-of-concept-studie, der anvender to farmakologiske forbindelser i et dobbeltblindt randomiseret parallelt design, der hver især fortrinsvis virker henholdsvis på det kognitive (methylphenidat) eller affektive (propranolol). ) domæne og ved hjælp af en enkelt kognitiv proces (arbejdshukommelse). I et andet trin (trin-2) foreslår vi at udvide dette arbejde til fMRI for at undersøge de kognitive korrelater af virkningerne set i trin-1 adfærdsstudiet, specifikt med methylphenidat. Mens sammenligningen mellem tre lægemidler er planlagt til elektrofysiologistudiet, planlægger vi kun at studere det lægemiddel, der forbedrer kognition i fMRI. Grunden til at vi vil fokusere på methylphenidat i trin 2 er, at vores overordnede mål er at studere effekten af ​​at forbedre kognitive funktioner på angst ved hjælp af neuroimaging. For at nå dette mål planlægger vi at bruge forskellige tilgange til at booste kognitive funktioner i de kommende år, herunder psykofarmakologi, jævnstrømsstimulering, mindfulness. Methylphenidat er vores første psykofarmakologiske undersøgelse til dette formål. Fremtidigt arbejde vil også udvide til andre forbindelser og kognitive processer, samt variere strategien for at fremkalde angst. I øjeblikket vil angst blive fremkaldt ved hjælp af truslen om chok, mens deltagerne udfører opgaven. Vi vil i trin-1 undersøge, om 1) reduktionen af ​​induceret angst med propranolol forbedrer kognitiv ydeevne, og 2) facilitering af kognitiv ydeevne med methylphenidat reducerer induceret angst. I trin-2 vil vi identificere de neurale mekanismer, der ligger til grund for virkningerne af methylphenidat, stoffet har gavnlige virkninger på kognitiv funktion.

Undersøgelsespopulation:

Medicinsk og psykiatrisk sunde voksne mænd og kvinder i alderen 18 til 50 år.

Design:

Undersøgelsen er et dobbeltblindt design. Til trin-1 vil tre grupper af raske deltagere komme til en eksperimentel session. I løbet af denne session vil de blive bedt om at udføre en arbejdshukommelsesopgave under trussel om stød, dvs. mens de forventer ubehagelige elektriske stød. Hver gruppe vil modtage én lægemiddeludfordring, enten placebo, propranolol (40 g) eller methylphenidat (20 mg). For trin-2 vil undersøgelsesopgaverne blive udført i en 3T fMRI-scanner. I dette trin vil kun methylphenidat og placebo blive sammenlignet. To grupper vil komme til en eksperimentel session, den ene vil modtage placebo, og den anden vil modtage methylphenidat (20 mg). I en opfølgningsundersøgelse for trin-2 fMRI vil de to grupper komme til en eksperimentel fMRI session, den ene vil modtage methylphenidat (60 mg).

Resultatmål:

I trin-1 er de primære resultatmål forskrækkelsesrefleksen og ydeevne på arbejdshukommelsesopgaven. I trin 2 er de primære udfaldsmål forskrækkelsesrefleksen og de cerebrale fMRI-blod-iltniveauafhængige (BOLD) reaktioner. For både trin-1 og trin-2 omfatter sekundære mål hudkonduktans, hjertefrekvens og subjektive mål for angst.