Kognitive vs. emotionale psychopharmakologische Manipulationen von Angst vs. Angst

Zielsetzung:

Das übergeordnete Ziel dieses Protokolls ist es, die Wirkung pharmakologischer Manipulationen affektiver und kognitiver Prozesse auf Angst und Aufgabenleistung zu untersuchen. Letztendlich ist das Ziel, 1) einen Einblick in den relativen Einfluss kognitiver und affektiver Zustände auf Angst zu geben, 2) theoretische Modelle zu generieren, die auf ein besseres Verständnis der Wechselwirkung zwischen Kognition und Emotion angewendet werden können, 3) einen besseren Screening-Ansatz zu entwickeln zu Anxiolytikakandidaten und 4) zur Formulierung neuartiger therapeutischer Interventionen bei klinischer Angst beitragen.

Übermäßige oder unangemessen anhaltende Angst und Furcht führen zu der häufigsten Gruppe von psychiatrischen Störungen. Eine Reihe von theoretischen Modellen wurde vorgeschlagen, um die Mechanismen zu verstehen, die an diesen maladaptiven Verhaltensweisen beteiligt sind. Die jüngste Betonung lag auf dem synergistischen Beitrag von kognitiven und emotionalen Prozessen. Unser Labor war maßgeblich an der Abgrenzung von Aspekten von Verhaltens- und neuronalen Prozessen beteiligt, die mit Angst und Angst verbunden sind, wobei psychophysiologische und neuroimaging-Messungen von Angst und Angst verwendet wurden. Es gibt Hinweise darauf, dass das Angstniveau die kognitive Leistung, wie das Arbeitsgedächtnis oder die Wahrnehmungsunterscheidung, moduliert und dass umgekehrt das kognitive Engagement die Schwere der experimentell induzierten Angst beeinflusst. Der genaue Beitrag von emotionalen Prozessen vs. kognitiven Prozessen zum Erleben von Angst ist nicht klar, ähnlich wie die neuronalen Mechanismen, die diesen Interaktionen zugrunde liegen.

In diesem Protokoll schlagen wir vor, kognitive und emotionale Prozesse pharmakologisch getrennt zu manipulieren, um ihren Beitrag zu Angst/Angst zu dissoziieren, während wir modernste Angstmaße verwenden, die aus der Übersetzungsarbeit stammen. Tatsächlich haben wir bereits integrative experimentelle Modelle von Furcht und Angst durch die Manipulation von vorhersehbarem bzw. unvorhersehbarem Schock entwickelt. Wir haben diese Modelle bereits erfolgreich eingesetzt, um anxiolytische und anxiogene Wirkungen verschiedener Verbindungen wie Alprazolam, Citalopram, Hydrocortison und Oxytocin bei gesunden Teilnehmern zu messen.

Wir schlagen vor, in einem ersten Schritt (Schritt-1) mit einer einfachen Proof-of-Concept-Studie zu beginnen, bei der zwei pharmakologische Verbindungen in einem doppelblinden, randomisierten Paralleldesign verwendet werden, die jeweils bevorzugt auf die kognitive (Methylphenidat) oder affektive (Propranolol )-Domäne und unter Verwendung eines einzigen kognitiven Prozesses (Arbeitsgedächtnis). In einem zweiten Schritt (Schritt 2) schlagen wir vor, diese Arbeit auf die fMRI auszudehnen, um die kognitiven Korrelate der in der Verhaltensstudie von Schritt 1 beobachteten Effekte zu untersuchen, insbesondere mit Methylphenidat. Während für die elektrophysiologische Studie der Vergleich zwischen drei Medikamenten geplant ist, planen wir, nur das Medikament zu untersuchen, das die Kognition im fMRT verbessert. Der Grund, warum wir uns in Schritt 2 auf Methylphenidat konzentrieren werden, ist, dass unser übergeordnetes Ziel darin besteht, die Wirkung der Verbesserung kognitiver Funktionen auf Angstzustände mithilfe von Neuroimaging zu untersuchen. Um dieses Ziel zu erreichen, planen wir, in den kommenden Jahren verschiedene Ansätze zur Steigerung der kognitiven Funktionen zu nutzen, darunter Psychopharmakologie, Gleichstromstimulation, Achtsamkeit. Methylphenidat ist unsere erste psychopharmakologische Studie zu diesem Ziel. Zukünftige Arbeiten werden sich auch auf andere Verbindungen und kognitive Prozesse ausdehnen und die Strategie zum Auslösen von Angst variieren. Gegenwärtig wird Angst durch die Androhung eines Schocks induziert, während die Teilnehmer die Aufgabe ausführen. Wir werden in Schritt 1 untersuchen, ob 1) die Verringerung der induzierten Angst mit Propranolol die kognitive Leistung verbessert und 2) die Erleichterung der kognitiven Leistung mit Methylphenidat die induzierte Angst reduziert. In Schritt 2 werden wir die neuronalen Mechanismen identifizieren, die den Wirkungen von Methylphenidat zugrunde liegen, dem Medikament, das positive Auswirkungen auf die kognitive Funktion hat.

Studienpopulation:

Medizinisch und psychiatrisch gesunde erwachsene Männer und Frauen im Alter von 18 bis 50 Jahren.

Design:

Die Studie ist ein doppelblindes Design. Für Schritt 1 kommen drei Gruppen gesunder Teilnehmer zu einer experimentellen Sitzung. Während dieser Sitzung werden sie gebeten, eine Arbeitsgedächtnisaufgabe unter Schockgefahr durchzuführen, d.h. in Erwartung unangenehmer Stromschläge. Jede Gruppe erhält eine Arzneimittelbelastung, entweder Placebo, Propranolol (40 g) oder Methylphenidat (20 mg). Für Schritt 2 werden die Studienaufgaben in einem 3T-fMRI-Scanner durchgeführt. In diesem Schritt werden nur Methylphenidat und Placebo verglichen. Zwei Gruppen kommen zu einer Versuchssitzung, eine erhält Placebo und die andere Methylphenidat (20 mg). In einer Nachfolgestudie für die Schritt-2-fMRT kommen die beiden Gruppen zu einer experimentellen fMRI-Sitzung, eine erhält Methylphenidat (60 mg).

Zielparameter:

In Stufe 1 sind die primären Ergebnismaße der Schreckreflex und die Leistung bei der Arbeitsgedächtnisaufgabe. In Stufe 2 sind die primären Ergebnisparameter der Schreckreflex und die vom Blutsauerstoffspiegel abhängigen (BOLD) Reaktionen des zerebralen fMRT. Sowohl für Schritt 1 als auch für Schritt 2 umfassen sekundäre Messungen Hautleitfähigkeit, Herzfrequenz und subjektive Angstmessungen.