Manipulações Psicofarmacológicas Cognitivas vs. Emocionais de Medo vs. Ansiedade

Objetivo:

O objetivo geral deste protocolo é examinar o efeito das manipulações farmacológicas dos processos afetivos e cognitivos na ansiedade e no desempenho da tarefa. Em última análise, o objetivo é 1) fornecer informações sobre a influência relativa dos estados cognitivos e afetivos na ansiedade, 2) gerar modelos teóricos que possam ser aplicados para uma melhor compreensão da interação entre cognição e emoção, 3) desenvolver uma melhor abordagem de triagem a ansiolíticos candidatos e 4) ajudar a formular novas intervenções terapêuticas para a ansiedade clínica.

Ansiedade e medo excessivos ou inapropriadamente sustentados levam ao grupo mais comum de transtornos psiquiátricos. Vários modelos teóricos foram propostos para entender os mecanismos envolvidos nesses comportamentos desadaptativos. A ênfase mais recente tem se concentrado na contribuição sinérgica dos processos cognitivos e emocionais. Nosso laboratório tem sido fundamental para delinear aspectos de processos comportamentais e neurais associados ao medo e à ansiedade, usando medidas psicofisiológicas e de neuroimagem do medo e da ansiedade. As evidências mostram que os níveis de ansiedade modulam o desempenho cognitivo, como a memória de trabalho ou a discriminação perceptiva, e que, inversamente, o envolvimento cognitivo influencia a gravidade da ansiedade induzida experimentalmente. A contribuição exata dos processos emocionais versus processos cognitivos para a experiência de ansiedade não é clara, assim como os mecanismos neurais subjacentes a essas interações.

Neste protocolo, propomos manipular processos cognitivos e emocionais farmacologicamente separados para dissociar sua contribuição para o medo/ansiedade, enquanto usamos medidas de ansiedade de última geração derivadas do trabalho translacional. De fato, já desenvolvemos modelos experimentais integrativos de medo e ansiedade por meio da manipulação de choque previsível e imprevisível, respectivamente. Já empregamos com sucesso esses modelos para medir os efeitos ansiolíticos e ansiogênicos de vários compostos, como alprazolam, citalopram, hidrocortisona e ocitocina em participantes saudáveis.

Propomos em uma primeira etapa (etapa-1) começar com um estudo simples de prova de conceito, usando dois compostos farmacológicos em um design duplo-cego randomizado paralelo, cada um atuando preferencialmente, respectivamente, no cognitivo (metilfenidato) ou afetivo (propranolol ) e usando um único processo cognitivo (memória de trabalho). Em uma segunda etapa (etapa-2), propomos estender este trabalho ao fMRI para examinar os correlatos cognitivos dos efeitos observados no estudo comportamental da etapa-1, especificamente com metilfenidato. Considerando que a comparação entre três drogas está prevista para o estudo eletrofisiológico, planejamos estudar apenas a droga que melhora a cognição na fMRI. A razão pela qual focaremos no metilfenidato na etapa 2 é que nosso objetivo geral é estudar o efeito da melhora das funções cognitivas na ansiedade usando neuroimagem. Para atingir esse objetivo, planejamos usar diferentes abordagens para impulsionar as funções cognitivas nos próximos anos, incluindo psicofarmacologia, estimulação por corrente direta, atenção plena. O metilfenidato é nosso primeiro estudo psicofarmacológico com esse objetivo. O trabalho futuro também se expandirá para outros compostos e processos cognitivos, bem como variará a estratégia para induzir a ansiedade. Atualmente, a ansiedade será induzida por meio da ameaça de choque, enquanto os participantes executam a tarefa. Examinaremos na etapa 1 se 1) a redução da ansiedade induzida com propranolol melhora o desempenho cognitivo e 2) a facilitação do desempenho cognitivo com metilfenidato reduz a ansiedade induzida. Na etapa 2, identificaremos os mecanismos neurais subjacentes aos efeitos do metilfenidato, droga com efeitos benéficos na função cognitiva.

População do estudo:

Homens e mulheres adultos clinicamente e psiquiatricamente saudáveis, com idade entre 18 e 50 anos.

Projeto:

O estudo é um projeto duplo-cego. Para a etapa 1, três grupos de participantes saudáveis ​​virão para uma sessão experimental. Durante esta sessão, eles serão solicitados a realizar uma tarefa de memória de trabalho sob ameaça de choque, ou seja, enquanto antecipam choques elétricos desagradáveis. Cada grupo receberá um desafio com drogas, seja placebo, propranolol (40 g) ou metilfenidato (20 mg). Para a etapa 2, as tarefas de estudo serão realizadas em um scanner 3T fMRI. Nesta etapa, apenas metilfenidato e placebo serão comparados. Dois grupos virão para uma sessão experimental, um receberá placebo e o outro receberá metilfenidato (20 mg). Em um estudo de acompanhamento para o passo 2 fMRI, os dois grupos virão para uma sessão experimental de fMRI, um receberá metilfenidato (60 mg).

Medidas de resultado:

Na etapa 1, as medidas de resultados primários são o reflexo de sobressalto e o desempenho na tarefa de memória de trabalho. Na etapa 2, as medidas de resultados primários são o reflexo de sobressalto e as respostas cerebrais fMRI dependentes do nível de oxigênio no sangue (BOLD). Tanto para o passo 1 quanto para o passo 2, as medidas secundárias incluem condutância da pele, frequência cardíaca e medidas subjetivas de ansiedade.