Cognitieve versus emotionele psychofarmacologische manipulaties van angst versus angst

Doelstelling:

Het algemene doel van dit protocol is om het effect van farmacologische manipulaties van affectieve en cognitieve processen op angst en taakprestaties te onderzoeken. Uiteindelijk is het doel 1) inzicht te verschaffen in de relatieve invloed van cognitieve en affectieve toestanden op angst, 2) theoretische modellen te genereren die kunnen worden toegepast om de interactie tussen cognitie en emotie beter te begrijpen, 3) een betere screeningaanpak te ontwikkelen aan kandidaat-anxiolytica, en 4) helpen bij het formuleren van nieuwe therapeutische interventies voor klinische angst.

Overmatige of ongepast aanhoudende angst en angst leiden tot de meest voorkomende groep psychiatrische stoornissen. Er zijn een aantal theoretische modellen voorgesteld om de mechanismen te begrijpen die betrokken zijn bij dit onaangepaste gedrag. De meest recente nadruk lag op de synergetische bijdrage van cognitieve en emotionele processen. Ons laboratorium heeft een belangrijke rol gespeeld bij het afbakenen van aspecten van gedrags- en neurale processen die verband houden met angst en angst, met behulp van psychofysiologische en neuroimaging-metingen van angst en angst. Er zijn aanwijzingen dat angstniveaus cognitieve prestaties moduleren, zoals werkgeheugen of perceptuele discriminatie, en dat omgekeerd cognitieve betrokkenheid de ernst van experimenteel opgewekte angst beïnvloedt. De exacte bijdrage van emotionele processen versus cognitieve processen aan de ervaring van angst is niet duidelijk, net als de neurale mechanismen die aan deze interacties ten grondslag liggen.

In dit protocol stellen we voor om farmacologisch afzonderlijk cognitieve en emotionele processen te manipuleren om hun bijdrage aan angst/angst te dissociëren, terwijl we state-of-the-art angstmetingen gebruiken die zijn afgeleid van translationeel werk. We hebben inderdaad al integratieve experimentele modellen van angst en angst ontwikkeld via de manipulatie van respectievelijk voorspelbare en onvoorspelbare schokken. We hebben deze modellen al met succes gebruikt om anxiolytische en anxiogene effecten van verschillende verbindingen zoals alprazolam, citalopram, hydrocortison en oxytocine bij gezonde deelnemers te meten.

We stellen voor om in een eerste stap (stap-1) te beginnen met een eenvoudige proof-of-concept-studie, waarbij twee farmacologische verbindingen worden gebruikt in een dubbelblind gerandomiseerd parallel ontwerp, die elk respectievelijk preferentieel inwerken op het cognitieve (methylfenidaat) of affectieve (propranolol). ) domein en het gebruik van een enkel cognitief proces (werkgeheugen). In een tweede stap (stap-2) stellen we voor om dit werk uit te breiden naar de fMRI om de cognitieve correlaten te onderzoeken van de effecten gezien in de stap-1 gedragsstudie, met name met methylfenidaat. Terwijl de vergelijking tussen drie medicijnen is gepland voor de elektrofysiologische studie, zijn we van plan alleen het medicijn te bestuderen dat de cognitie verbetert in de fMRI. De reden dat we ons in stap 2 zullen concentreren op methylfenidaat, is dat ons algemene doel is om het effect te bestuderen van het verbeteren van cognitieve functies op angst met behulp van neuroimaging. Om dit doel te bereiken, zijn we van plan om de komende jaren verschillende benaderingen te gebruiken om cognitieve functies te stimuleren, waaronder psychofarmacologie, gelijkstroomstimulatie en mindfulness. Methylfenidaat is onze eerste psychofarmacologische studie naar dit doel. Toekomstig werk zal zich ook uitbreiden naar andere verbindingen en cognitieve processen, evenals de strategie om angst op te wekken. Momenteel zal angst worden opgewekt met behulp van de dreiging van shock, terwijl de deelnemers de taak uitvoeren. We zullen in stap 1 onderzoeken of 1) de vermindering van opgewekte angst met propranolol de cognitieve prestaties verbetert, en 2) het faciliteren van cognitieve prestaties met methylfenidaat de opgewekte angst vermindert. In stap 2 zullen we de neurale mechanismen identificeren die ten grondslag liggen aan de effecten van methylfenidaat, het medicijn met gunstige effecten op de cognitieve functie.

Studiepopulatie:

Medisch en psychiatrisch gezonde volwassen mannen en vrouwen in de leeftijd van 18 tot 50 jaar.

Ontwerp:

Het onderzoek is een dubbelblind ontwerp. Voor stap 1 komen drie groepen gezonde deelnemers voor één experimentele sessie. Tijdens deze sessie wordt hen gevraagd een werkgeheugentaak uit te voeren onder de dreiging van een schok, d.w.z. terwijl ze anticiperen op onaangename elektrische schokken. Elke groep krijgt één medicijnuitdaging, hetzij placebo, propranolol (40 g) of methylfenidaat (20 mg). Voor stap 2 worden de studietaken uitgevoerd in een 3T fMRI-scanner. In deze stap worden alleen methylfenidaat en placebo vergeleken. Er komen twee groepen voor één experimentele sessie, de ene krijgt een placebo en de andere krijgt methylfenidaat (20 mg). In een vervolgonderzoek voor de stap-2 fMRI komen de twee groepen voor één experimentele fMRI-sessie, één krijgt methylfenidaat (60 mg).

Uitkomstmaten:

In stap 1 zijn de primaire uitkomstmaten de schrikreflex en prestatie op de werkgeheugentaak. In stap 2 zijn de primaire uitkomstmaten de schrikreflex en de cerebrale fMRI bloed-zuurstofniveau-afhankelijke (BOLD) reacties. Voor zowel stap 1 als stap 2 omvatten secundaire metingen huidgeleiding, hartslag en subjectieve angstmetingen.