ADXS11-001 Vysoká dávka HPV+ rakoviny děložního čípku

V této fázi 1, otevřené, multicentrické studii s eskalací dávky, dostávali účastníci s perzistentním, metastatickým nebo recidivujícím karcinomem děložního čípku, u kterých selhala konvenční terapie, axalimogen filolosbac každé 3 týdny v opakujících se 12týdenních léčebných cyklech. Axalimogen filolosbac byl podáván intravenózně (IV) v den 1 v týdnech 1, 4, 7 a 10 každého cyklu. Účastníci dostávali profylaktický režim, který byl dokončen před každou infuzí axalimogenního filolosbaku, aby se zmírnily a zvládly potenciální imunitní reakce pozorované při podávání imunoterapie. Režim profylaxe před léčbou zahrnoval komerčně dostupná antihistaminika, nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), antiemetika, antagonisty histaminových H2-receptorů a IV hydrataci. Další dávky NSAID a antiemetikum byly podávány po počátečním podání v den 1 a den 2, podle uvážení zkoušejícího.

Účastníci dostali 7denní kúru perorální antibiotické terapie začínající přibližně 72 hodin (den 4) po každém podání axalimogenu filolosbaku. Antibiotická terapie sestávala z tablet trimethoprimu (80 mg)/sulfamethoxazolu (400 mg) (Bactrim) nebo tablet trimethoprimu (160 mg)/sulfamethoxazolu (800 mg) (Bactrim DS), podávaných 3krát během 7 po sobě jdoucích dnů nebo ampicilinu 500 mg 4 krát denně po dobu 7 po sobě jdoucích dnů pro účastníky s alergií na sulfa.

Dávky axalimogenního filolosbaku měly být eskalovány/deeskalovány standardním způsobem 3 + 3, počínaje 5x10^9 cfu až po maximální úroveň dávky 1x10^10 cfu. Měly být léčeny dávkové kohorty po 3 účastnících. Všechna rozhodnutí týkající se eskalace/deeskalace dávky byla učiněna sponzorem po konzultaci s vyšetřovateli. V nepřítomnosti toxicity omezující dávku (DLT) hodnocené během prvních 28 dnů v cyklu 1, měla být dávka zvýšena na další úroveň dávky pro další 3 účastníky. Pokud byla DLT pozorována u 1 ze 3 účastníků, další 3 účastníci měli být léčeni stejnou dávkou. Pokud byla DLT pozorována u 2 ze 6 účastníků, pak byla tato úroveň dávky považována za maximální tolerovanou dávku (MTD) a předchozí úroveň dávky byla vybrána jako doporučená dávka 2. fáze (RP2D). Specifická hematologická a nehematologická kritéria DLT byla prospektivně definována v protokolu. RP2D měl být vybrán na základě pozorované míry DLT <33 %.

Další účastníci měli být zapsáni do expanzní kohorty, aby bylo možné léčit přibližně 15 účastníků na této úrovni dávky.

Léčebné cykly byly opakovány v RP2D (nebo méně) pro jednotlivého účastníka, dokud nebylo splněno kritérium přerušení. Kritéria pro ukončení léčby zahrnovala zdokumentovanou progresi onemocnění, netolerovatelné vedlejší účinky, které se nevyřešily snížením dávky nebo změnou premedikace, nebo účastník dokončil 1 cyklus léčby po pozorování kompletní odpovědi (CR podle RECIST 1,1 a kompletní imunitní odpověď [irCR] podle irRECIST). Účastníci, kteří prodělali DLT během části studie s eskalací dávky nebo prodělali události splňující definici DLT, jak je popsáno v protokolu, v jakémkoli následném léčebném cyklu, měli být přerušeni ze studijní léčby. Pokud však účastník, který prodělal DLT, vykazoval významnou odpověď na axalimogenní filolosbac, mohl účastník po diskusi a dohodě mezi zkoušejícím a sponzorem dostat následnou léčbu axalimogenním filolosbakem v nižší dávce.

Účinnost byla hodnocena zobrazením nádoru na konci každého cyklu. Bezpečnost byla hodnocena analýzou nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (AE), změn ve fyzikálních vyšetřeních, měření vitálních funkcí a klinických laboratorních abnormalit. Všechny toxicity byly hodnoceny pomocí Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.03.

Po období studijní léčby se všichni účastníci měli zúčastnit 3letého období sledování Lm, které zahrnovalo 6měsíční léčbu antibiotiky, která měla být zahájena 72 hodin po dokončení léčby nebo bezprostředně po ukončení studie a sledování (kompletní krevní obraz [ CBC], komplexní metabolický panel a hemokultury pro detekci Lm) každé 3 měsíce (±2 týdny).