ADXS11-001 Cancro cervicale HPV+ ad alto dosaggio

In questo studio di Fase 1, in aperto, multicentrico con incremento della dose, i partecipanti con carcinoma della cervice persistente, metastatico o ricorrente che avevano fallito la terapia convenzionale hanno ricevuto axalimogene filolisbac ogni 3 settimane in cicli di trattamento ripetuti di 12 settimane. Axalimogene filolisbac è stato somministrato per via endovenosa (IV) il giorno 1 delle settimane 1, 4, 7 e 10 di ciascun ciclo. I partecipanti hanno ricevuto un regime profilattico che è stato completato prima di ciascuna infusione di axalimogene filolisbac per mitigare e gestire le potenziali risposte immunitarie osservate con la somministrazione di immunoterapia. Il regime di profilassi pretrattamento comprendeva antistaminici disponibili in commercio, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), antiemetici, antagonisti dei recettori H2 dell'istamina e idratazione endovenosa. Ulteriori dosi di FANS e somministrazione di antiemetici sono state somministrate dopo la somministrazione iniziale il Giorno 1 e il Giorno 2, a discrezione dello sperimentatore.

I partecipanti hanno ricevuto un ciclo di 7 giorni di terapia antibiotica orale iniziando circa 72 ore (giorno 4) dopo ciascuna somministrazione di axalimogene filolisbac. La terapia antibiotica consisteva in compresse di trimetoprim (80 mg)/sulfametossazolo (400 mg) (Bactrim) o compresse di trimetoprim (160 mg)/sulfametossazolo (800 mg) (Bactrim DS), somministrati 3 volte durante i 7 giorni consecutivi o ampicillina 500 mg 4 volte al giorno per 7 giorni consecutivi per i partecipanti con allergia ai sulfamidici.

Le dosi di Axalimogene filolisbac dovevano essere aumentate/diminuite secondo la modalità standard 3 + 3, iniziando con 5x10^9 cfu fino a un livello di dose massimo di 1x10^10 cfu. Dovevano essere trattate coorti di dosaggio di 3 partecipanti ciascuna. Tutte le decisioni relative all'aumento/riduzione della dose sono state prese dallo sponsor in consultazione con gli sperimentatori. In assenza di tossicità dose-limitante (DLT) valutata durante i primi 28 giorni del Ciclo 1, la dose doveva essere aumentata al livello di dose successivo per i successivi 3 partecipanti. Se la DLT fosse stata riscontrata in 1 su 3 partecipanti, altri 3 partecipanti avrebbero dovuto essere trattati con la stessa dose. Se la DLT è stata osservata in 2 partecipanti su 6, quel livello di dose è stato considerato la dose massima tollerata (MTD) e il livello di dose precedente è stato selezionato come dose raccomandata di fase 2 (RP2D). I criteri DLT ematologici e non ematologici specifici sono stati definiti prospetticamente nel protocollo. L'RP2D doveva essere selezionato sulla base di un tasso DLT osservato <33%.

Ulteriori partecipanti dovevano essere arruolati in una coorte di espansione per consentire a circa 15 partecipanti di essere trattati a quel livello di dose.

I cicli di trattamento sono stati ripetuti al RP2D (o meno) per un singolo partecipante fino a quando non veniva soddisfatto un criterio di interruzione. I criteri di interruzione includevano la progressione documentata della malattia, effetti collaterali intollerabili non risolti con la riduzione della dose o la modifica della premedicazione o il completamento di 1 ciclo di trattamento dopo l'osservazione della risposta completa (CR secondo RECIST 1.1 e risposta completa immunorealed [irCR] secondo irRECIST). I partecipanti che hanno manifestato una DLT durante la parte di aumento della dose dello studio o che hanno manifestato eventi conformi alla definizione di DLT come descritto nel protocollo in qualsiasi ciclo di trattamento successivo dovevano essere interrotti dal trattamento in studio. Tuttavia, se un partecipante che ha manifestato una DLT mostrava una risposta significativa ad axalimogene filolisbac, poteva ricevere un successivo trattamento con axalimogene filolisbac a un livello di dose inferiore previa discussione e accordo tra lo sperimentatore e lo sponsor.

L'efficacia è stata valutata mediante imaging del tumore alla fine di ogni ciclo. La sicurezza è stata valutata analizzando gli eventi avversi (EA) correlati al trattamento, i cambiamenti negli esami fisici, le misurazioni dei segni vitali e le anomalie cliniche di laboratorio. Tutte le tossicità sono state classificate utilizzando i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) 4.03.

Dopo il periodo di trattamento in studio, tutti i partecipanti dovevano partecipare a un periodo di monitoraggio di sorveglianza Lm di 3 anni che includeva un ciclo di antibiotici di 6 mesi da iniziare 72 ore dopo il completamento del trattamento o immediatamente dopo l'interruzione e il monitoraggio dello studio (emocromo completo [ CBC], pannello metabolico completo ed emocolture per la rilevazione di Lm) ogni 3 mesi (±2 settimane).