ADXS11-001 Hoge dosis HPV+ baarmoederhalskanker

In dit fase 1, open-label, multicenter dosis-escalatieonderzoek kregen deelnemers met aanhoudend, gemetastaseerd of recidiverend baarmoederhalskanker bij wie conventionele therapie faalde elke 3 weken axalimogene filolisbac in herhaalde behandelingscycli van 12 weken. Axalimogene filolisbac werd intraveneus (IV) toegediend op dag 1 van week 1, 4, 7 en 10 van elke cyclus. Deelnemers ontvingen een profylactisch regime dat voorafgaand aan elke infusie met axalimogene filolisbac werd voltooid om mogelijke immuunreacties die optreden bij toediening van immunotherapie te verminderen en te beheersen. Het profylaxeregime voorafgaand aan de behandeling omvatte in de handel verkrijgbare antihistaminica, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), anti-emetica, histamine H2-receptorantagonisten en IV-hydratatie. Aanvullende NSAID-doses en anti-emetica werden na de initiële toediening op dag 1 en dag 2 gegeven, naar goeddunken van de onderzoeker.

Deelnemers kregen een 7-daagse kuur met orale antibiotica, beginnend ongeveer 72 uur (dag 4) na elke toediening van axalimogene filolisbac. Antibiotische therapie bestond uit trimethoprim (80 mg)/sulfamethoxazol (400 mg) tabletten (Bactrim) of trimethoprim (160 mg)/sulfamethoxazol (800 mg) tabletten (Bactrim DS), 3 maal toegediend gedurende de 7 opeenvolgende dagen, of ampicilline 500 mg 4 maal daags gedurende 7 opeenvolgende dagen voor deelnemers met een sulfa-allergie.

De doseringen van Axalimogene filolisbac moesten worden geëscaleerd/gede-escaleerd op de standaard 3 + 3-wijze, beginnend met 5x10^9 kve tot een maximaal dosisniveau van 1x10^10 kve. Dosiscohorten van elk 3 deelnemers moesten worden behandeld. Alle beslissingen met betrekking tot dosisescalatie/de-escalatie werden door de sponsor genomen in overleg met de onderzoekers. Omdat er tijdens de eerste 28 dagen van cyclus 1 geen dosisbeperkende toxiciteit (DLT) werd vastgesteld, moest de dosis voor de volgende 3 deelnemers worden verhoogd naar het volgende dosisniveau. Als DLT werd gezien bij 1 op de 3 deelnemers, moesten nog eens 3 deelnemers met dezelfde dosis worden behandeld. Als DLT werd waargenomen bij 2 van de 6 deelnemers, werd dat dosisniveau beschouwd als de Maximaal Getolereerde Dosis (MTD) en werd het vorige dosisniveau geselecteerd als de Aanbevolen Fase 2-dosis (RP2D). Specifieke hematologische en niet-hematologische DLT-criteria werden prospectief gedefinieerd in het protocol. De RP2D moest worden geselecteerd op basis van een waargenomen DLT-percentage van <33%.

Extra deelnemers moesten worden opgenomen in een uitbreidingscohort, zodat ongeveer 15 deelnemers op dat dosisniveau konden worden behandeld.

Behandelingscycli werden herhaald op de RP2D (of minder) voor een individuele deelnemer totdat aan een stopzettingscriterium was voldaan. Criteria voor stopzetting waren onder meer gedocumenteerde ziekteprogressie, ondraaglijke bijwerkingen die niet verdwenen met dosisverlaging of verandering in premedicatie, of de deelnemer voltooide 1 behandelingscyclus na observatie van volledige respons (CR volgens RECIST 1.1 en immuungerelateerde volledige respons [irCR] volgens irRECIST). Deelnemers die tijdens het dosisescalatiegedeelte van het onderzoek een DLT ervaarden of gebeurtenissen meemaakten die voldeden aan de definitie van een DLT zoals beschreven in het protocol, moesten in een volgende behandelingscyclus worden stopgezet met de onderzoeksbehandeling. Als een deelnemer die een DLT heeft ervaren echter een significante respons op axalimogene filolisbac vertoont, kan de deelnemer na overleg en overeenstemming tussen de onderzoeker en de sponsor een daaropvolgende behandeling met axalimogene filolisbac op een lager dosisniveau krijgen.

De werkzaamheid werd aan het einde van elke cyclus beoordeeld door middel van beeldvorming van de tumor. De veiligheid werd beoordeeld door het analyseren van behandelingsgerelateerde bijwerkingen (AE's), veranderingen in lichamelijk onderzoek, metingen van vitale functies en klinische laboratoriumafwijkingen. Alle toxiciteiten werden beoordeeld met behulp van Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.03.

Na de behandelperiode van het onderzoek moesten alle deelnemers deelnemen aan een drie jaar durende Lm-surveillancemonitoringperiode, die een antibioticakuur van zes maanden omvatte, die 72 uur na voltooiing van de behandeling moest worden gestart of onmiddellijk na stopzetting en monitoring van het onderzoek (volledig bloedbeeld). CBC], uitgebreid metabolisch panel en bloedkweken voor de detectie van Lm) elke 3 maanden (±2 weken).