ADXS11-001 Cáncer de cuello uterino VPH+ de dosis alta

En este estudio de Fase 1, multicéntrico, abierto y de aumento de dosis, los participantes con carcinoma de cuello uterino persistente, metastásico o recurrente que fracasaron con la terapia convencional recibieron axalimogene filolisbac cada 3 semanas en ciclos de tratamiento repetidos de 12 semanas. Axalimogene filolisbac se administró por vía intravenosa (IV) el día 1 de las semanas 1, 4, 7 y 10 de cada ciclo. Los participantes recibieron un régimen profiláctico que se completó antes de cada infusión de axalimogén filolisbac para mitigar y controlar las posibles respuestas inmunitarias observadas con la administración de inmunoterapia. El régimen de profilaxis previo al tratamiento incluía antihistamínicos disponibles comercialmente, fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE), antieméticos, antagonistas del receptor H2 de histamina e hidratación intravenosa. Se administraron dosis adicionales de AINE y antieméticos después de la administración inicial el día 1 y el día 2, a discreción del investigador.

Los participantes recibieron un tratamiento con antibióticos orales de 7 días que comenzó aproximadamente 72 horas (día 4) después de cada administración de axalimogene filolisbac. La terapia antibiótica consistió en comprimidos de trimetoprim (80 mg)/sulfametoxazol (400 mg) (Bactrim) o comprimidos de trimetoprim (160 mg)/sulfametoxazol (800 mg) (Bactrim DS), administrados 3 veces durante los 7 días consecutivos o ampicilina 500 mg 4 veces al día durante 7 días consecutivos para participantes con alergia a las sulfas.

Las dosis de axalimogene filolisbac debían aumentarse o reducirse de la forma estándar 3 + 3, comenzando con 5x10^9 ufc hasta un nivel de dosis máximo de 1x10^10 ufc. Se tratarían cohortes de dosis de 3 participantes cada una. Todas las decisiones relativas al aumento o reducción de la dosis fueron tomadas por el patrocinador en consulta con los investigadores. En ausencia de toxicidad limitante de la dosis (DLT) evaluada durante los primeros 28 días del ciclo 1, la dosis debía aumentarse al siguiente nivel de dosis para los siguientes 3 participantes. Si se observaba DLT en 1 de 3 participantes, otros 3 participantes debían ser tratados con la misma dosis. Si se observó DLT en 2 de 6 participantes, entonces ese nivel de dosis se consideró la dosis máxima tolerada (MTD) y el nivel de dosis anterior se seleccionó como la dosis recomendada de la fase 2 (RP2D). Los criterios DLT hematológicos y no hematológicos específicos se definieron prospectivamente en el protocolo. El RP2D debía seleccionarse en función de una tasa de DLT observada de <33 %.

Se debían inscribir participantes adicionales en una cohorte de expansión para permitir que aproximadamente 15 participantes fueran tratados con ese nivel de dosis.

Los ciclos de tratamiento se repitieron en el RP2D (o menos) para un participante individual hasta que se cumplió un criterio de interrupción. Los criterios de interrupción incluyeron progresión documentada de la enfermedad, efectos secundarios intolerables que no se resolvieron con la reducción de la dosis o el cambio en la premedicación o que el participante completó 1 ciclo de tratamiento después de la observación de la respuesta completa (RC según RECIST 1.1 y respuesta completa inmunológica [irCR] según irRECIST). Los participantes que experimentaron una DLT durante la parte de aumento de dosis del estudio o experimentaron eventos que cumplieron con la definición de una DLT como se describe en el protocolo en cualquier ciclo de tratamiento posterior debían ser suspendidos del tratamiento del estudio. Sin embargo, si un participante que experimentó una DLT mostró una respuesta significativa al axalimogén filolisbac, el participante podría recibir un tratamiento posterior con axalimogén filolisbac a un nivel de dosis más bajo luego de la discusión y el acuerdo entre el investigador y el patrocinador.

La eficacia se evaluó mediante imágenes del tumor al final de cada ciclo. La seguridad se evaluó analizando los eventos adversos (EA) relacionados con el tratamiento, los cambios en los exámenes físicos, las mediciones de los signos vitales y las anomalías del laboratorio clínico. Todas las toxicidades se clasificaron utilizando los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) 4.03.

Después del período de tratamiento del estudio, todos los participantes debían participar en un período de seguimiento de vigilancia de Lm de 3 años que incluía un ciclo de antibióticos de 6 meses que se iniciaría 72 horas después de completar el tratamiento o inmediatamente después de la interrupción y el seguimiento del estudio (recuento sanguíneo completo [ CBC], panel metabólico completo y hemocultivos para la detección de Lm) cada 3 meses (±2 semanas).