ADXS11-001 Alta Dose de HPV+ Câncer Cervical

Neste estudo multicêntrico de escalonamento de dose de fase 1, aberto, os participantes com carcinoma do colo do útero persistente, metastático ou recorrente que falharam na terapia convencional receberam axalimogene filolisbac a cada 3 semanas em ciclos repetidos de tratamento de 12 semanas. Axalimogene filolisbac foi administrado por via intravenosa (IV) no dia 1 das semanas 1, 4, 7 e 10 de cada ciclo. Os participantes receberam um regime profilático que foi concluído antes de cada infusão de axalimogene filolisbac para mitigar e gerenciar possíveis respostas imunológicas observadas com a administração de imunoterapia. O regime de profilaxia pré-tratamento incluiu anti-histamínicos disponíveis comercialmente, antiinflamatórios não esteróides (AINEs), antieméticos, antagonistas dos receptores H2 da histamina e hidratação intravenosa. Doses adicionais de AINEs e administração de antieméticos foram administradas após a administração inicial no Dia 1 e no Dia 2, a critério do investigador.

Os participantes receberam um curso de antibioticoterapia oral de 7 dias, começando aproximadamente 72 horas (Dia 4) após cada administração de axalimogene filolisbac. A antibioticoterapia consistiu em comprimidos de trimetoprima (80 mg)/sulfametoxazol (400 mg) (Bactrim) ou comprimidos de trimetoprim (160 mg)/sulfametoxazol (800 mg) (Bactrim DS), administrados 3 vezes durante os 7 dias consecutivos ou ampicilina 500 mg 4 vezes ao dia durante 7 dias consecutivos para participantes com alergia às sulfas.

As doses de axalimogene filolisbac deveriam ser escalonadas/desescaladas no estilo padrão 3 + 3, começando com 5x10^9 cfu até um nível de dose máximo de 1x10^10 cfu. Coortes de doses de 3 participantes cada deveriam ser tratadas. Todas as decisões relativas ao aumento/redução da dose foram tomadas pelo patrocinador em consulta com os investigadores. Na ausência de toxicidade limitante da dose (DLT) avaliada durante os primeiros 28 dias no Ciclo 1, a dose deveria ser aumentada para o próximo nível de dose para os próximos 3 participantes. Se DLT fosse observado em 1 de 3 participantes, outros 3 participantes deveriam ser tratados com a mesma dose. Se o DLT foi observado em 2 de 6 participantes, então esse nível de dose foi considerado a Dose Máxima Tolerada (MTD) e o nível de dose anterior foi selecionado como a dose recomendada da Fase 2 (RP2D). Critérios específicos de DLT hematológicos e não hematológicos foram definidos prospectivamente no protocolo. O RP2D deveria ser selecionado com base em uma taxa de DLT observada de <33%.

Participantes adicionais deveriam ser inscritos em uma coorte de expansão para permitir que aproximadamente 15 participantes fossem tratados com esse nível de dose.

Os ciclos de tratamento foram repetidos no RP2D (ou menos) para um participante individual até que um critério de descontinuação fosse atendido. Os critérios de descontinuação incluíram progressão documentada da doença, efeitos colaterais intoleráveis ​​não resolvidos com redução da dose ou alteração na pré-medicação ou o participante completou 1 ciclo de tratamento após observação da resposta completa (CR por RECIST 1.1 e resposta imunológica completa [irCR] por irRECIST). Os participantes que experimentaram um DLT durante a parte de aumento de dose do estudo ou experimentaram eventos que atendessem à definição de um DLT conforme descrito no protocolo em qualquer ciclo de tratamento subsequente deveriam ser descontinuados do tratamento do estudo. No entanto, se um participante que experimentou um DLT apresentasse uma resposta significativa ao axalimogene filolisbac, o participante poderia receber tratamento subsequente com axalimogene filolisbac em um nível de dose mais baixo após discussão e acordo entre o investigador e o patrocinador.

A eficácia foi avaliada por imagens do tumor no final de cada ciclo. A segurança foi avaliada analisando eventos adversos (EAs) relacionados ao tratamento, alterações nos exames físicos, medições de sinais vitais e anormalidades laboratoriais clínicas. Todas as toxicidades foram classificadas usando Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) 4.03.

Após o período de tratamento do estudo, todos os participantes deveriam participar de um período de monitoramento de vigilância Lm de 3 anos que incluía um curso de antibióticos de 6 meses a ser iniciado 72 horas após a conclusão do tratamento ou imediatamente após a descontinuação e monitoramento do estudo (hemograma completo [ hemograma completo], painel metabólico abrangente e hemoculturas para detecção de Lm) a cada 3 meses (±2 semanas).